Изучение фармакокинетики у ВИЧ-инфицированных женщин

Предикторы антиретровирусной фармакокинетики у ВИЧ-инфицированных женщин с вирусологической супрессией на фоне комбинированной антиретровирусной терапии

Фон

Женщины в Канаде составляют самую быстрорастущую группу населения, подверженную риску заражения ВИЧ и СПИДом. В настоящее время на женщин приходится примерно 40% всех случаев СПИДа во всем мире и примерно 20% случаев в Канаде. Хотя эпидемия СПИДа продолжается уже более 20 лет, на удивление мало известно о различной эффективности и токсичности различных антиретровирусных (АРВ) препаратов у женщин по сравнению с мужчинами. Этот пробел в знаниях является результатом первоначального исключения и продолжающейся недостаточной представленности женщин в клинических испытаниях АРВ-препаратов. Многие исследования показывают, что ВИЧ-инфицированные женщины, получающие АРВ-терапию (АРТ), имеют больше нежелательных явлений (НЯ), чем мужчины, особенно в отношении системных симптомов, таких как диарея, а также органной токсичности, включая гепатотоксичность, лактоацидоз, периферическую невропатию и, в частности, , липодистрофия. В настоящее время возникновение и лечение НЯ является наиболее важным вопросом в лечении ВИЧ. Понимание причин различий НЯ у ВИЧ-инфицированных женщин имеет решающее значение, и его еще предстоит оценить в большой когорте. Неизвестно, связаны ли эти различия с влиянием гормонов, метаболизмом лекарств, приверженностью, распределением жира, размером тела или другими факторами. Некоторые небольшие исследования показали, что уровни наркотиков (например, Cmin, Cmax, AUC) выше у женщин и связаны с повышенной токсичностью. В конечном итоге мы планируем провести рандомизированное клиническое исследование (РКИ) для оценки полезности терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) и коррекции дозы АРВ-препаратов в зависимости от частоты нежелательных явлений у женщин. Перед проведением этого РКИ крайне важно провести это исследование фармакокинетики АРВ-препаратов (ФК) у женщин, чтобы получить дополнительную информацию об уровнях АРВ-препаратов у женщин и их связи с НЯ.

Гипотеза

Гипотеза этого исследования состоит из трех частей:

1. что средние уровни лекарств (Cmin и Cmax) АРВ-препаратов будут значительно выше у женского населения по сравнению со средними уровнями лекарств в исторической популяции ВИЧ (преимущественно мужчин)
2. что уровни АРВ-препаратов, особенно Cmin, связаны с массой тела у женщин
3. что более высокие уровни АРВ-препаратов, особенно Cmax, связаны с более высокой частотой и тяжестью НЯ.

Популяция пациентов

Восемьдесят ВИЧ-инфицированных женщин из 8 канадских учреждений, получавших первую комбинированную схему АРТ, содержащую либо ИП, либо ННИОТ (поскольку эти АРВ-препараты подходят для фармакокинетического анализа) в течение не менее трех месяцев и имеющие признаки полной вирусологической супрессии. (ВН РНК ВИЧ менее 50 копий/мл) не менее двух раз с интервалом не менее одного месяца.

Цели Основные задачи

1. Продемонстрировать, что Cmin и Cmax ИП и ННИОТ значительно выше у женщин в нашей популяции по сравнению со средними уровнями препаратов в исторической общей популяции (преимущественно у мужчин).
2. Определить связь между Cmin ИП и ННИОТ и массой тела в нашей женской популяции.

Второстепенные цели

1. Определить связь между Cmax и частотой и тяжестью НЯ, измеряемой по доле пациентов с лабораторными или клиническими НЯ 2-й степени или выше, а также по индексу симптомов у женщин.
2. Чтобы определить связь между уровнями АРВ-препаратов и возрастом, расой, ростом, индексом массы тела, приверженностью, гормональными уровнями и терапией, менструальным анамнезом, продолжительностью ВИЧ-инфекции, продолжительностью АРВ-терапии, исходным уровнем ВН, исходным количеством CD4, текущим количеством CD4, инфекция гепатита В или С, класс АРВ-препаратов, наличие ритонавира и других лекарств.

Дизайн исследования

Исследование будет представлять собой перекрестное исследование с еженедельным измерением уровней АРВ-препаратов (Cmin и Cmax) в течение трех недель. У каждого субъекта будут взяты три образца, чтобы уменьшить вариабельность, обусловленную как технологическими, так и биологическими источниками. Данные будут собираться по демографическим характеристикам, клиническому заболеванию и анамнезу АРВ-препаратов, а также по клинической токсичности при первом посещении. Анализ крови будет проведен при первом посещении для оценки лабораторной токсичности и уровня гормонов.

Анализ данных

Уровни лекарственного средства суммируются со средним значением 3 значений Cmin и Cmax для каждой женщины для их ИП или ННИОТ и сравниваются со средними значениями для общей популяции ВИЧ. Cmin и Cmax будут классифицироваться как высокие и низкие уровни, при этом высокий уровень определяется как меньший или равный 1,5 X среднего арифметического популяционного значения для каждого лекарственного средства. Характеристики пациентов с высокими уровнями наркотиков будут сравниваться с характеристиками пациентов с низкими уровнями наркотиков. Одномерные и многомерные модели логистической регрессии будут использоваться для выявления независимых ассоциаций характеристик пациентов с высокими уровнями лекарств. Доли пациентов с НЯ и среднее число НЯ на пациента будут сравниваться между пациентами с высокой Cmax и пациентами с низкой Cmax.