Studio della farmacocinetica nelle donne con infezione da HIV

Predittori della farmacocinetica antiretrovirale nelle donne con infezione da HIV con soppressione virologica in terapia antiretrovirale di combinazione

Sfondo

Le donne in Canada costituiscono i gruppi di popolazione in più rapida crescita a rischio di infezione da HIV e AIDS. Le donne rappresentano ora circa il 40% di tutti i casi di AIDS nel mondo e circa il 20% dei casi in Canada. Sebbene l'epidemia di AIDS sia in corso da più di 20 anni, sorprendentemente poco si sa circa l'efficacia e la tossicità differenziali dei vari farmaci antiretrovirali (ARV) nelle donne rispetto agli uomini. Questa lacuna nella conoscenza è il risultato dell'iniziale esclusione e della continua sottorappresentazione delle donne negli studi clinici sugli ARV. Molti studi suggeriscono che le donne con infezione da HIV che assumono un trattamento ARV (ART) hanno più eventi avversi (AE) rispetto agli uomini, soprattutto in relazione a sintomi sistemici come diarrea, così come tossicità d'organo, tra cui epatotossicità, acidosi lattica, neuropatia periferica e, in particolare , lipodistrofia. Attualmente, l'insorgenza e la gestione degli eventi avversi è la questione più importante nel trattamento dell'HIV. Comprendere le ragioni delle differenze di eventi avversi nelle donne con infezione da HIV è fondamentale e deve ancora essere valutato all'interno di un'ampia coorte. Non è noto se queste differenze si riferiscano alle influenze ormonali, al metabolismo dei farmaci, all'aderenza, alla distribuzione del grasso, alle dimensioni del corpo o ad altri fattori. Alcuni piccoli studi hanno rilevato che i livelli di farmaci (ad es. Cmin, Cmax, AUC) sono più elevati nelle donne e sono associati a una maggiore tossicità. In definitiva, abbiamo in programma di condurre uno studio clinico randomizzato (RCT) per valutare l'utilità del monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) e l'aggiustamento della dose del farmaco ARV sulla frequenza degli eventi avversi nelle donne. Prima di condurre questo RCT, è fondamentale condurre questo studio sulla farmacocinetica degli ARV (PK) nelle donne per ottenere ulteriori informazioni sui livelli di farmaci ARV nelle donne e sulla loro relazione con gli eventi avversi.

Ipotesi

L'ipotesi per questo studio è triplice:

1. che i livelli medi del farmaco (Cmin e Cmax) degli ARV saranno significativamente più alti nella nostra popolazione femminile rispetto ai livelli medi del farmaco nella popolazione storica dell'HIV (che è principalmente uomini)
2. che i livelli di farmaco ARV, in particolare Cmin, sono associati al peso corporeo nelle donne
3. che livelli più elevati di farmaco ARV, in particolare Cmax, sono associati a una maggiore frequenza e gravità degli eventi avversi.

Popolazione di pazienti

Ottanta donne con infezione da HIV provenienti da 8 siti canadesi che sono state sottoposte al loro primo regime ART di combinazione contenente un PI o un NNRTI (poiché questi sono gli agenti ARV idonei per l'analisi farmacocinetica) per almeno tre mesi e che hanno evidenza di soppressione virologica completa (HIV RNA VL inferiore a 50 copie/mL) in almeno due occasioni a distanza di almeno un mese.

Obiettivi Obiettivi primari

1. Per dimostrare che la Cmin e la Cmax di PI e NNRTI sono significativamente più elevate nella nostra popolazione femminile rispetto ai livelli medi di farmaco nella popolazione generale storica (che è principalmente uomini).
2. Per determinare l'associazione tra PI e NNRTI Cmin e peso corporeo nella nostra popolazione femminile.

Obiettivi secondari

1. Determinare l'associazione tra Cmax e la frequenza e la gravità degli eventi avversi misurata dalla proporzione di pazienti con eventi avversi di laboratorio o clinici di grado 2 o superiore e il punteggio dell'indice dei sintomi nelle donne.
2. Per determinare l'associazione tra livelli di farmaci antiretrovirali ed età, razza, altezza, indice di massa corporea, aderenza, livelli ormonali e terapia, anamnesi mestruale, durata dell'infezione da HIV, durata della terapia antiretrovirale, VL al basale, conta dei CD4 al basale, conta dei CD4 attuale, infezione da epatite B o C, classe di ARV, presenza di ritonavir e altri farmaci.

Progettazione dello studio

Lo studio sarà uno studio trasversale con livelli di farmaci ARV (Cmin e Cmax) misurati settimanalmente per tre settimane. Saranno prelevati tre campioni da ciascun soggetto per ridurre la variabilità dovuta a fonti sia tecnologiche che biologiche. I dati saranno raccolti sulle caratteristiche demografiche, sulla malattia clinica e sulla storia dell'ARV e sulla tossicità clinica alla prima visita. Alla prima visita verranno eseguite analisi del sangue per valutare la tossicità di laboratorio e i livelli ormonali.

Analisi dei dati

I livelli di droga saranno riassunti con la media dei 3 valori per Cmin e Cmax per ciascuna donna per il loro PI o NNRTI e confrontati con i valori medi della popolazione HIV generale. Cmin e Cmax saranno classificati in livelli alti e bassi con un livello alto definito come minore o uguale a 1,5 volte la media aritmetica della popolazione per ciascun farmaco. Le caratteristiche dei pazienti con alti livelli di farmaco saranno confrontate con quelle dei pazienti con bassi livelli di farmaco. Saranno utilizzati modelli di regressione logistica univariata e multivariata per identificare associazioni indipendenti di caratteristiche del paziente con alti livelli di farmaco. Le proporzioni di pazienti con eventi avversi e il numero mediano di eventi avversi per paziente saranno confrontati tra pazienti con Cmax elevata e pazienti con Cmax bassa.