Studie van de farmacokinetiek bij met hiv geïnfecteerde vrouwen

Voorspellers van antiretrovirale farmacokinetiek bij hiv-geïnfecteerde vrouwen met virologische onderdrukking bij antiretrovirale combinatietherapie

Achtergrond

Vrouwen vormen in Canada de snelst groeiende bevolkingsgroep die risico lopen op besmetting met hiv en aids. Vrouwen vertegenwoordigen nu ongeveer 40% van alle AIDS-gevallen wereldwijd en ongeveer 20% van de gevallen in Canada. Hoewel de aids-epidemie al meer dan 20 jaar aan de gang is, is er verrassend weinig bekend over de verschillende werkzaamheid en toxiciteit van verschillende antiretrovirale (ARV) geneesmiddelen bij vrouwen in vergelijking met mannen. Deze leemte in kennis is het resultaat van de initiële uitsluiting van en aanhoudende ondervertegenwoordiging van vrouwen in ARV klinische studies. Veel studies suggereren dat HIV-geïnfecteerde vrouwen die ARV-behandeling (ART) ondergaan meer bijwerkingen (AE's) hebben dan mannen, vooral in verband met systemische symptomen zoals diarree, evenals orgaantoxiciteit, waaronder hepatotoxiciteit, lactaatacidose, perifere neuropathie en met name , lipodystrofie. Momenteel is het optreden en de behandeling van bijwerkingen het belangrijkste probleem bij de behandeling van HIV. Het begrijpen van de redenen voor de verschillen in AE's bij HIV-geïnfecteerde vrouwen is van cruciaal belang en moet nog worden geëvalueerd binnen een groot cohort. Het is niet bekend of deze verschillen te maken hebben met hormonale invloeden, medicijnmetabolisme, therapietrouw, vetverdeling, lichaamsgrootte of andere factoren. Enkele kleine onderzoeken hebben aangetoond dat geneesmiddelniveaus (bijv. Cmin, Cmax, AUC) zijn hoger bij vrouwen en gaan gepaard met verhoogde toxiciteit. Uiteindelijk zijn we van plan een gerandomiseerde klinische studie (RCT) uit te voeren om het nut van therapeutische medicijnmonitoring (TDM) en ARV-dosisaanpassing van de frequentie van bijwerkingen bij vrouwen te beoordelen. Voorafgaand aan het uitvoeren van deze RCT is het van cruciaal belang om dit onderzoek naar ARV-farmacokinetiek (PK) bij vrouwen uit te voeren om aanvullende informatie te verkrijgen over ARV-geneesmiddelniveaus bij vrouwen en hun relatie tot bijwerkingen.

Hypothese

De hypothese voor deze studie is drieledig:

1. dat de gemiddelde medicijnniveaus (Cmin en Cmax) van ARV's significant hoger zullen zijn in onze vrouwelijke populatie in vergelijking met de gemiddelde medicijnniveaus in de historische hiv-populatie (die voornamelijk uit mannen bestaat)
2. dat ARV-geneesmiddelspiegels, met name Cmin, geassocieerd zijn met het lichaamsgewicht bij vrouwen
3. dat hogere ARV-medicijnspiegels, met name Cmax, geassocieerd zijn met een hogere frequentie en ernst van bijwerkingen.

Patiëntenpopulatie

Tachtig HIV-geïnfecteerde vrouwen van 8 Canadese locaties die gedurende ten minste drie maanden hun eerste combinatie-ART-regime hebben gevolgd met een PI of een NNRTI (aangezien dit de ARV-middelen zijn die in aanmerking komen voor PK-analyse) en die bewijs hebben van volledige virologische onderdrukking (HIV RNA VL minder dan 50 kopieën/ml) bij ten minste twee gelegenheden met een tussenpoos van ten minste één maand.

Doelstellingen Primaire doelstellingen

1. Om aan te tonen dat de Cmin en Cmax van PI's en NNRTI's significant hoger zijn in onze vrouwelijke populatie in vergelijking met de gemiddelde medicijnniveaus in de historische algemene populatie (die voornamelijk uit mannen bestaat).
2. Om de associatie tussen PI en NNRTI Cmin en lichaamsgewicht in onze vrouwelijke populatie te bepalen.

Secundaire doelstellingen

1. Vaststellen van het verband tussen Cmax en de frequentie en ernst van bijwerkingen zoals gemeten aan de hand van het aantal patiënten met graad 2 of hoger laboratorium- of klinische bijwerkingen en de Symptom Index-score bij vrouwen.
2. Om het verband te bepalen tussen ARV-geneesmiddelniveaus en leeftijd, ras, lengte, body mass index, therapietrouw, hormonale niveaus en therapie, menstruatiegeschiedenis, duur van HIV-infectie, duur van ARV-therapie, baseline VL, baseline CD4-telling, huidige CD4-telling, hepatitis B- of C-infectie, klasse van ARV's, aanwezigheid van ritonavir en andere medicijnen.

Studie ontwerp

De studie zal een cross-sectionele studie zijn met ARV-geneesmiddelniveaus (Cmin en Cmax) die gedurende drie weken wekelijks worden gemeten. Van elke proefpersoon zullen drie monsters worden genomen om de variabiliteit als gevolg van zowel technologische als biologische bronnen te verminderen. Er zullen gegevens worden verzameld over demografische kenmerken, klinische ziekte en ARV-geschiedenis en over klinische toxiciteit bij het eerste bezoek. Bij het eerste bezoek zal bloedonderzoek worden uitgevoerd om te beoordelen op laboratoriumtoxiciteit en hormonale niveaus.

Gegevens analyse

Geneesmiddelniveaus worden samengevat met het gemiddelde van de 3 waarden voor Cmin en Cmax voor elke vrouw voor hun PI of NNRTI en vergeleken met de gemiddelde waarden van de algemene hiv-populatie. Cmin en Cmax worden geclassificeerd in hoge en lage niveaus, waarbij een hoog niveau wordt gedefinieerd als minder dan of gelijk aan 1,5 maal het rekenkundig populatiegemiddelde voor elk geneesmiddel. Kenmerken van patiënten met hoge medicijnspiegels zullen worden vergeleken met die van patiënten met lage medicijnspiegels. Univariate en multivariate logistische regressiemodellen zullen worden gebruikt om onafhankelijke associaties van patiëntkarakteristieken met hoge medicijnconcentraties te identificeren. Het aantal patiënten met bijwerkingen en het mediane aantal bijwerkingen per patiënt zullen worden vergeleken tussen patiënten met een hoge Cmax en patiënten met een lage Cmax.