Undersøgelse af farmakokinetik hos HIV-inficerede kvinder

Prædiktorer for antiretroviral farmakokinetik hos HIV-inficerede kvinder med virologisk suppression på antiretroviral kombinationsbehandling

Baggrund

Kvinder i Canada udgør de hurtigst voksende befolkningsgrupper med risiko for smitte med HIV og AIDS. Kvinder repræsenterer nu cirka 40 % af alle AIDS-tilfælde på verdensplan og cirka 20 % af tilfældene i Canada. Selvom AIDS-epidemien har været i gang i mere end 20 år, er der overraskende lidt kendt om den differentielle effektivitet og toksicitet af forskellige antiretrovirale (ARV) lægemidler hos kvinder sammenlignet med mænd. Denne videnskløft er et resultat af den indledende udelukkelse af og fortsatte underrepræsentation af kvinder i kliniske forsøg med ARV. Mange undersøgelser tyder på, at HIV-inficerede kvinder, der tager ARV-behandling (ART), har flere bivirkninger (AE'er) end mænd, især i forhold til systemiske symptomer som diarré, såvel som organtoksicitet, herunder hepatotoksicitet, laktatacidose, perifer neuropati og især , lipodystrofi. I øjeblikket er forekomsten og håndteringen af ​​AE'er det vigtigste problem i behandlingen af ​​HIV. At forstå årsagerne til forskellene i AE'er hos HIV-inficerede kvinder er kritisk og skal endnu evalueres inden for en stor kohorte. Det er uvist, om disse forskelle relaterer sig til hormonelle påvirkninger, stofskifte, adhærens, fedtfordeling, kropsstørrelse eller andre faktorer. Nogle små undersøgelser har fundet ud af, at lægemiddelniveauer (f.eks. Cmin, Cmax, AUC) er højere hos kvinder og er forbundet med øget toksicitet. I sidste ende planlægger vi at udføre et randomiseret klinisk forsøg (RCT) for at vurdere nytten af ​​terapeutisk lægemiddelovervågning (TDM) og ARV-lægemiddeldosisjustering på hyppigheden af ​​AE'er hos kvinder. Inden denne RCT udføres, er det afgørende at udføre denne undersøgelse af ARV-farmakokinetik (PK) hos kvinder for at opnå yderligere information om ARV-lægemiddelniveauer hos kvinder og deres relation til AE'er.

Hypotese

Hypotesen for denne undersøgelse er tredelt:

1. at de gennemsnitlige lægemiddelniveauer (Cmin og Cmax) af ARV'er vil være signifikant højere i vores kvindelige befolkning sammenlignet med de gennemsnitlige lægemiddelniveauer i den historiske HIV-population (som primært er mænd)
2. at ARV-lægemiddelniveauer, især Cmin, er forbundet med kropsvægt hos kvinder
3. at højere ARV-lægemiddelniveauer, især Cmax, er forbundet med højere frekvens og sværhedsgrad af AE'er.

Patientpopulation

Firs HIV-inficerede kvinder fra 8 canadiske steder, som har været på deres første kombinations-ART-regime indeholdende enten en PI eller en NNRTI (da disse er de ARV-midler, der er kvalificerede til PK-analyse) i mindst tre måneder, og som har bevis for fuld virologisk suppression (HIV RNA VL mindre end 50 kopier/ml) ved mindst to lejligheder med mindst en måneds mellemrum.

Mål Primære mål

1. For at demonstrere, at Cmin og Cmax for PI'er og NNRTI'er er signifikant højere i vores kvindelige befolkning sammenlignet med de gennemsnitlige lægemiddelniveauer i den historiske generelle befolkning (som primært er mænd).
2. For at bestemme sammenhængen mellem PI og NNRTI Cmin og kropsvægt i vores kvindelige befolkning.

Sekundære mål

1. At bestemme sammenhængen mellem Cmax og hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger målt ved andelen af ​​patienter med grad 2 eller højere laboratorie- eller kliniske bivirkninger og symptomindeksscore hos kvinder.
2. For at bestemme sammenhængen mellem ARV-lægemiddelniveauer og alder, race, højde, body mass index, adhærens, hormonelle niveauer og terapi, menstruationshistorie, HIV-infektions varighed, varighed af ARV-behandling, baseline VL, baseline CD4-tal, nuværende CD4-tal, hepatitis B- eller C-infektion, klasse af ARV'er, tilstedeværelse af ritonavir og anden medicin.

Studere design

Undersøgelsen vil være et tværsnitsstudie med ARV-lægemiddelniveauer (Cmin og Cmax) målt ugentligt i tre uger. Der vil blive taget tre prøver fra hvert forsøgsperson for at reducere variabiliteten på grund af både teknologiske og biologiske kilder. Data vil blive indsamlet om demografiske karakteristika, klinisk sygdom og ARV-historie og om klinisk toksicitet ved det første besøg. Blodarbejde vil blive udført ved det første besøg for at vurdere laboratorietoksicitet og hormonelle niveauer.

Dataanalyse

Lægemiddelniveauer vil blive opsummeret med gennemsnittet af de 3 værdier for Cmin og Cmax for hver kvinde for deres PI eller NNRTI og sammenlignet med gennemsnitsværdierne for den generelle HIV-population. Cmin og Cmax vil blive klassificeret i høje og lave niveauer med et højt niveau defineret som mindre end eller lig med 1,5 X aritmetisk populationsmiddelværdi for hvert lægemiddel. Karakteristika for patienter med høje lægemiddelniveauer vil blive sammenlignet med patienter med lave lægemiddelniveauer. Univariate og multivariate logistiske regressionsmodeller vil blive brugt til at identificere uafhængige associationer af patientkarakteristika med høje lægemiddelniveauer. Andelene af patienter med AE'er og mediantallet af AE'er pr. patient vil blive sammenlignet mellem patienter med høj Cmax og patienter med lav Cmax.