Farmakokinetiikkatutkimus HIV-tartunnan saaneilla naisilla

Antiretroviraalisen farmakokinetiikan ennustajat HIV-tartunnan saaneilla naisilla, joilla on virologinen suppressio antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana

Tausta

Naiset Kanadassa ovat nopeimmin kasvava väestöryhmä, jolla on riski saada HIV- ja AIDS-tartunta. Naiset edustavat nykyään noin 40 prosenttia kaikista AIDS-tapauksista maailmanlaajuisesti ja noin 20 prosenttia Kanadassa. Vaikka AIDS-epidemia on jatkunut yli 20 vuotta, tiedetään yllättävän vähän erilaisten antiretroviraalisten (ARV) lääkkeiden erilaisesta tehokkuudesta ja toksisuudesta naisilla miehiin verrattuna. Tämä tiedon puute johtuu siitä, että naiset on alun perin suljettu pois ja jatkuva aliedustettu ARV-kliinisissä tutkimuksissa. Monet tutkimukset viittaavat siihen, että ARV-hoitoa (ART) saavilla HIV-tartunnan saaneilla naisilla on enemmän haittavaikutuksia (AE) kuin miehillä, erityisesti liittyen systeemisiin oireisiin, kuten ripuliin, sekä elintoksisuuteen, mukaan lukien maksatoksisuus, maitohappoasidoosi, perifeerinen neuropatia ja erityisesti , lipodystrofia. Tällä hetkellä haittavaikutusten esiintyminen ja hallinta on tärkein kysymys HIV:n hoidossa. HIV-tartunnan saaneiden naisten haittavaikutusten erojen syiden ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää, ja sitä ei ole vielä arvioitu suuressa kohortissa. Ei tiedetä, liittyvätkö nämä erot hormonaalisiin vaikutuksiin, lääkeaineenvaihduntaan, sitoutumiseen, rasvan jakautumiseen, kehon kokoon tai muihin tekijöihin. Jotkut pienet tutkimukset ovat osoittaneet, että huumeiden tasot (esim. Cmin, Cmax, AUC) ovat korkeampia naisilla ja niihin liittyy lisääntynyt toksisuus. Viime kädessä aiomme suorittaa satunnaistetun kliinisen tutkimuksen (RCT) arvioidaksemme terapeuttisen lääkkeiden seurannan (TDM) ja ARV-lääkeannoksen säätämisen hyödyllisyyttä haittavaikutusten esiintymistiheydelle naisilla. Ennen tämän RCT:n suorittamista on tärkeää suorittaa tämä ARV-farmakokinetiikkaa (PK) koskeva tutkimus naisilla saadakseen lisätietoja ARV-lääkemääristä naisilla ja niiden suhteesta haittavaikutuksiin.

Hypoteesi

Tämän tutkimuksen hypoteesi on kolmiosainen:

1. että ARV-lääkkeiden keskimääräiset lääketasot (Cmin ja Cmax) ovat merkittävästi korkeammat naisväestössämme verrattuna keskimääräisiin lääketasoihin historiallisen HIV-populaatiossa (joka on pääasiassa miehiä)
2. että ARV-lääketasot, erityisesti Cmin, liittyvät naisten ruumiinpainoon
3. että korkeammat ARV-lääketasot, erityisesti Cmax, liittyvät AE-tapausten yleisempään ja vakavuuteen.

Potilasväestö

Kahdeksankymmentä HIV-tartunnan saanutta naista kahdeksasta Kanadan paikasta, jotka ovat saaneet ensimmäistä yhdistelmähoitoa, joka sisältää joko proteaasientsyymin tai NNRTI:n (koska nämä ovat PK-analyysiin kelpaavia ARV-lääkkeitä) vähintään kolmen kuukauden ajan ja joilla on todisteita täydellisestä virologisesta supressiosta. (HIV RNA VL alle 50 kopiota/ml) vähintään kahdesti vähintään kuukauden välein.

Tavoitteet Ensisijaiset tavoitteet

1. Osoittaakseen, että proteaasinestäjien ja NNRTI-lääkkeiden Cmin- ja Cmax-arvot ovat merkittävästi korkeammat naisväestössämme verrattuna keskimääräisiin lääkepitoisuuksiin historiallisessa väestössä (joka on pääasiassa miehiä).
2. Määrittää PI:n ja NNRTI:n Cmin:n ja ruumiinpainon välinen yhteys naispopulaatiossamme.

Toissijaiset tavoitteet

1. Cmax-arvon ja haittavaikutusten esiintymistiheyden ja vaikeusasteen välisen yhteyden määrittäminen mitattuna niiden potilaiden osuudella, joilla on 2. asteen tai korkeampi laboratorio- tai kliininen haittavaikutus, sekä naisten oireindeksipisteet.
2. ARV-lääketason ja iän, rodun, pituuden, painoindeksin, hoitoon sitoutumisen, hormonitasojen ja hoidon, kuukautisten historian, HIV-infektion keston, ARV-hoidon keston, lähtötilanteen VL, CD4-lähtöarvon, nykyisen CD4-määrän välisen yhteyden määrittämiseksi, hepatiitti B- tai C-infektio, ARV-luokka, ritonaviirin ja muiden lääkkeiden esiintyminen.

Opintojen suunnittelu

Tutkimus on poikkileikkaustutkimus, jossa ARV-lääketasot (Cmin ja Cmax) mitataan viikoittain kolmen viikon ajan. Kustakin koehenkilöstä otetaan kolme näytettä sekä teknologisista että biologisista lähteistä johtuvan vaihtelun vähentämiseksi. Tiedot kerätään demografisista ominaisuuksista, kliinisistä sairauksista ja ARV-historiasta sekä kliinisistä toksisuuksista ensimmäisellä käynnillä. Ensimmäisellä käynnillä tehdään verikoe laboratoriotoksisuuden ja hormonitasojen arvioimiseksi.

Tietojen analysointi

Lääkepitoisuudet lasketaan yhteen kunkin naisen PI:n tai NNRTI:n Cmin- ja Cmax-arvojen kolmen arvon keskiarvolla ja verrataan yleisen HIV-populaation keskiarvoihin. Cmin ja Cmax luokitellaan korkeisiin ja pieniin tasoihin, ja korkea taso määritellään alle tai yhtä suureksi kuin 1,5 X aritmeettinen populaation keskiarvo jokaiselle lääkkeelle. Potilaiden, joilla on korkea lääketaso, ominaisuuksia verrataan potilaiden, joilla on alhainen lääketaso. Yksimuuttuja- ja monimuuttujalogistisia regressiomalleja käytetään tunnistamaan riippumattomia assosiaatioita potilaan ominaisuuksien ja korkeiden lääketasojen välillä. AE-potilaiden osuutta ja AE-tapausten mediaanimäärää potilasta kohden verrataan potilaiden, joilla on korkea Cmax, ja potilaiden välillä, joilla on pieni Cmax.