Studie av farmakokinetikk hos HIV-infiserte kvinner

Prediktorer for antiretroviral farmakokinetikk hos HIV-infiserte kvinner med virologisk undertrykkelse på antiretroviral kombinasjonsterapi

Bakgrunn

Kvinner i Canada utgjør de raskest voksende befolkningsgruppene med risiko for smitte med HIV og AIDS. Kvinner representerer nå omtrent 40 % av alle AIDS-tilfeller over hele verden og omtrent 20 % av tilfellene i Canada. Selv om AIDS-epidemien har pågått i mer enn 20 år, er overraskende lite kjent om den differensielle effekten og toksisiteten til ulike antiretrovirale (ARV) legemidler hos kvinner sammenlignet med menn. Dette kunnskapsgapet er et resultat av den første ekskluderingen av og fortsatt underrepresentasjon av kvinner i kliniske studier med ARV. Mange studier tyder på at HIV-infiserte kvinner som tar ARV-behandling (ART) har flere bivirkninger enn menn, spesielt i forhold til systemiske symptomer som diaré, samt organtoksisitet, inkludert hepatotoksisitet, laktacidose, perifer nevropati og, spesielt , lipodystrofi. Foreløpig er forekomst og behandling av AE det viktigste problemet i behandlingen av HIV. Å forstå årsakene til forskjellene i AE hos HIV-infiserte kvinner er kritisk og har ennå ikke blitt evaluert innenfor en stor kohort. Det er ukjent om disse forskjellene er relatert til hormonelle påvirkninger, legemiddelmetabolisme, adherens, fettfordeling, kroppsstørrelse eller andre faktorer. Noen små studier har funnet at medikamentnivåer (f.eks. Cmin, Cmax, AUC) er høyere hos kvinner og er assosiert med økt toksisitet. Til syvende og sist planlegger vi å gjennomføre en randomisert klinisk studie (RCT) for å vurdere nytten av terapeutisk medikamentovervåking (TDM) og ARV-medisindosejustering på frekvensen av AE hos kvinner. Før du utfører denne RCT, er det avgjørende å gjennomføre denne studien om ARV-farmakokinetikk (PK) hos kvinner for å få ytterligere informasjon om ARV-legemiddelnivåer hos kvinner og deres forhold til AE.

Hypotese

Hypotesen for denne studien er tredelt:

1. at de gjennomsnittlige medikamentnivåene (Cmin og Cmax) av ARVs vil være betydelig høyere i vår kvinnelige befolkning sammenlignet med de gjennomsnittlige medikamentnivåene i den historiske HIV-populasjonen (som hovedsakelig er menn)
2. at ARV-legemiddelnivåer, spesielt Cmin, er assosiert med kroppsvekt hos kvinner
3. at høyere ARV-legemiddelnivåer, spesielt Cmax, er assosiert med høyere frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkningene.

Pasientpopulasjon

Åtti HIV-infiserte kvinner fra 8 kanadiske steder som har vært på sitt første kombinasjons-ART-regime som inneholder enten en PI eller en NNRTI (siden disse er ARV-midlene som er kvalifisert for PK-analyse) i minst tre måneder og som har bevis på full virologisk undertrykkelse (HIV RNA VL mindre enn 50 kopier/ml) ved minst to anledninger med minst en måneds mellomrom.

Mål Primære mål

1. For å demonstrere at Cmin og Cmax for PI-er og NNRTI-er er betydelig høyere i vår kvinnelige befolkning sammenlignet med gjennomsnittlige medikamentnivåer i den historiske generelle befolkningen (som først og fremst er menn).
2. For å bestemme sammenhengen mellom PI og NNRTI Cmin og kroppsvekt i vår kvinnelige befolkning.

Sekundære mål

1. For å bestemme sammenhengen mellom Cmax og frekvensen og alvorlighetsgraden av bivirkningene målt ved andelen pasienter med grad 2 eller høyere laboratorie- eller kliniske bivirkninger og symptomindeksskåren hos kvinner.
2. For å bestemme sammenhengen mellom ARV-legemiddelnivåer og alder, rase, høyde, kroppsmasseindeks, adherens, hormonelle nivåer og terapi, menstruasjonshistorie, HIV-infeksjonens varighet, varighet på ARV-behandling, baseline VL, baseline CD4-tall, nåværende CD4-tall, hepatitt B- eller C-infeksjon, klasse av ARV-er, tilstedeværelse av ritonavir og andre medisiner.

Studere design

Studien vil være en tverrsnittsstudie med ARV-legemiddelnivåer (Cmin og Cmax) målt ukentlig i tre uker. Det vil bli tatt tre prøver fra hvert forsøksperson for å redusere variasjon på grunn av både teknologiske og biologiske kilder. Data vil bli samlet inn om demografiske egenskaper, klinisk sykdom og ARV-historie og om klinisk toksisitet ved første besøk. Blodarbeid vil bli utført ved første besøk for å vurdere laboratorietoksisitet og hormonelle nivåer.

Dataanalyse

Legemiddelnivåer vil bli oppsummert med gjennomsnittet av de 3 verdiene for Cmin og Cmax for hver kvinne for deres PI eller NNRTI og sammenlignet med gjennomsnittsverdiene for den generelle HIV-populasjonen. Cmin og Cmax vil bli klassifisert i høye og lave nivåer med et høyt nivå definert som mindre enn eller lik 1,5 X aritmetisk populasjonsgjennomsnitt for hvert legemiddel. Karakteristika for pasienter med høye legemiddelnivåer vil sammenlignes med pasienter med lave legemiddelnivåer. Univariate og multivariate logistiske regresjonsmodeller vil bli brukt for å identifisere uavhengige assosiasjoner av pasientkarakteristikker med høye medikamentnivåer. Andelene av pasienter med AE og median antall AE per pasient vil sammenlignes mellom pasienter med høy Cmax og pasienter med lav Cmax.