Estudio de Farmacocinética en Mujeres con VIH

Predictores de la farmacocinética antirretroviral en mujeres infectadas por el VIH con supresión virológica en terapia antirretroviral combinada

Fondo

Las mujeres en Canadá constituyen los grupos de población de más rápido crecimiento en riesgo de infección por VIH y SIDA. Las mujeres ahora representan aproximadamente el 40% de todos los casos de SIDA en todo el mundo y aproximadamente el 20% de los casos en Canadá. Aunque la epidemia del SIDA ha estado en curso durante más de 20 años, sorprendentemente se sabe poco acerca de la eficacia diferencial y la toxicidad de varios medicamentos antirretrovirales (ARV) en mujeres en comparación con hombres. Esta brecha en el conocimiento es el resultado de la exclusión inicial y la subrepresentación continua de las mujeres en los ensayos clínicos de ARV. Muchos estudios sugieren que las mujeres infectadas por el VIH que reciben tratamiento ARV (TAR) tienen más eventos adversos (EA) que los hombres, especialmente en relación con síntomas sistémicos como diarrea, así como toxicidad orgánica, incluida hepatotoxicidad, acidosis láctica, neuropatía periférica y, en particular, , lipodistrofia. Actualmente, la aparición y el manejo de los EA es el tema más importante en el tratamiento del VIH. Comprender las razones de las diferencias de AA en mujeres infectadas por el VIH es fundamental y aún debe evaluarse dentro de una cohorte grande. Se desconoce si estas diferencias se relacionan con influencias hormonales, metabolismo de fármacos, adherencia, distribución de grasa, tamaño corporal u otros factores. Algunos estudios pequeños han encontrado que los niveles de fármaco (p. Cmin, Cmax, AUC) son más altos en mujeres y están asociados con una mayor toxicidad. En última instancia, planeamos realizar un ensayo clínico aleatorizado (ECA) para evaluar la utilidad de la monitorización de fármacos terapéuticos (TDM) y el ajuste de la dosis de fármacos ARV en la frecuencia de EA en mujeres. Antes de realizar este ECA, es fundamental realizar este estudio sobre la farmacocinética (PK) de ARV en mujeres para obtener información adicional sobre los niveles de fármacos ARV en mujeres y su relación con los EA.

Hipótesis

La hipótesis de este estudio es triple:

1. que los niveles medios de fármaco (Cmin y Cmax) de los ARV serán significativamente más altos en nuestra población femenina en comparación con los niveles medios de fármaco en la población histórica con VIH (que son principalmente hombres)
2. que los niveles de medicamentos ARV, particularmente Cmin, están asociados con el peso corporal en las mujeres
3. que los niveles más altos de medicamentos ARV, particularmente Cmax, están asociados con una mayor frecuencia y gravedad de los EA.

Poblacion de pacientes

Ochenta mujeres infectadas por el VIH de 8 sitios canadienses que han estado en su primer régimen de TAR combinado que contiene un IP o un NNRTI (dado que estos son los agentes ARV elegibles para el análisis PK) durante al menos tres meses y que tienen evidencia de supresión virológica completa (VIH RNA CV inferior a 50 copias/mL) en al menos dos ocasiones con al menos un mes de diferencia.

Objetivos Objetivos principales

1. Demostrar que la Cmin y Cmax de IP y NNRTI son significativamente más altas en nuestra población femenina en comparación con los niveles medios de fármaco en la población general histórica (que son principalmente hombres).
2. Determinar la asociación entre IP y NNRTI Cmin y peso corporal en nuestra población femenina.

Objetivos secundarios

1. Determinar la asociación entre la Cmax y la frecuencia y la gravedad de los EA medidos por la proporción de pacientes con EA clínicos o de laboratorio de grado 2 o superior y la puntuación del índice de síntomas en mujeres.
2. Para determinar la asociación entre los niveles de medicamentos ARV y la edad, la raza, la estatura, el índice de masa corporal, la adherencia, los niveles hormonales y la terapia, el historial de menstruación, la duración de la infección por el VIH, la duración de la terapia ARV, la CV inicial, el recuento inicial de CD4, el recuento actual de CD4, infección por hepatitis B o C, clase de ARV, presencia de ritonavir y otros medicamentos.

Diseño del estudio

El estudio será un estudio transversal con niveles de medicamentos ARV (Cmin y Cmax) medidos semanalmente durante tres semanas. Se tomarán tres muestras de cada sujeto para reducir la variabilidad debida a fuentes tecnológicas y biológicas. Se recopilarán datos sobre las características demográficas, la enfermedad clínica y el historial de ARV y sobre las toxicidades clínicas en la primera visita. Se realizarán análisis de sangre en la primera visita para evaluar la toxicidad de laboratorio y los niveles hormonales.

Análisis de los datos

Los niveles del fármaco se resumirán con la media de los 3 valores de Cmin y Cmax de cada mujer para su IP o NNRTI y se compararán con los valores medios de la población general con VIH. Cmin y Cmax se clasificarán en niveles altos y bajos con un nivel alto definido como menor o igual a 1,5 X la media aritmética de la población para cada fármaco. Las características de los pacientes con niveles altos de fármaco se compararán con las de los pacientes con niveles bajos de fármaco. Se utilizarán modelos de regresión logística univariados y multivariados para identificar asociaciones independientes de las características de los pacientes con niveles altos de fármaco. Las proporciones de pacientes con EA y la mediana del número de EA por paciente se compararán entre pacientes con Cmax alta y pacientes con Cmax baja.