Untersuchung der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Frauen

Prädiktoren der antiretroviralen Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Frauen mit virologischer Suppression unter antiretroviraler Kombinationstherapie

Hintergrund

Frauen in Kanada stellen die am schnellsten wachsende Bevölkerungsgruppe dar, bei der das Risiko einer Infektion mit HIV und AIDS besteht. Mittlerweile sind Frauen etwa 40 % aller AIDS-Fälle weltweit und etwa 20 % der Fälle in Kanada. Obwohl die AIDS-Epidemie seit mehr als 20 Jahren andauert, ist überraschend wenig über die unterschiedliche Wirksamkeit und Toxizität verschiedener antiretroviraler (ARV) Medikamente bei Frauen im Vergleich zu Männern bekannt. Diese Wissenslücke ist eine Folge des anfänglichen Ausschlusses und der anhaltenden Unterrepräsentation von Frauen in klinischen ARV-Studien. Viele Studien deuten darauf hin, dass bei HIV-infizierten Frauen, die eine ARV-Behandlung (ART) erhalten, mehr unerwünschte Ereignisse (UE) auftreten als bei Männern, insbesondere im Zusammenhang mit systemischen Symptomen wie Durchfall sowie Organtoxizität, einschließlich Hepatotoxizität, Laktatazidose, peripherer Neuropathie und insbesondere , Lipodystrophie. Derzeit sind das Auftreten und die Behandlung von Nebenwirkungen das wichtigste Thema bei der Behandlung von HIV. Das Verständnis der Gründe für die unterschiedlichen Nebenwirkungen bei HIV-infizierten Frauen ist von entscheidender Bedeutung und muss noch in einer großen Kohorte evaluiert werden. Es ist nicht bekannt, ob diese Unterschiede mit hormonellen Einflüssen, dem Arzneimittelstoffwechsel, der Adhärenz, der Fettverteilung, der Körpergröße oder anderen Faktoren zusammenhängen. Einige kleine Studien haben ergeben, dass Arzneimittelspiegel (z. B. Cmin, Cmax, AUC sind bei Frauen höher und gehen mit einer erhöhten Toxizität einher. Letztendlich planen wir die Durchführung einer randomisierten klinischen Studie (RCT), um den Nutzen der therapeutischen Arzneimittelüberwachung (TDM) und der Anpassung der ARV-Arzneimitteldosis auf die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Frauen zu bewerten. Vor der Durchführung dieser RCT ist es wichtig, diese Studie zur ARV-Pharmakokinetik (PK) bei Frauen durchzuführen, um zusätzliche Informationen über die ARV-Arzneimittelspiegel bei Frauen und deren Zusammenhang mit Nebenwirkungen zu erhalten.

Hypothese

Die Hypothese für diese Studie ist dreifach:

1. dass die mittleren Arzneimittelkonzentrationen (Cmin und Cmax) von ARVs in unserer weiblichen Bevölkerung deutlich höher sein werden als die mittleren Arzneimittelkonzentrationen in der historischen HIV-Population (die hauptsächlich aus Männern besteht)
2. dass der ARV-Medikamentenspiegel, insbesondere Cmin, mit dem Körpergewicht bei Frauen zusammenhängt
3. dass höhere ARV-Medikamentenspiegel, insbesondere Cmax, mit einer höheren Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen verbunden sind.

Patientenpopulation

Achtzig HIV-infizierte Frauen aus 8 kanadischen Standorten, die seit mindestens drei Monaten ihr erstes kombiniertes ART-Regime mit entweder einem PI oder einem NNRTI (da dies die ARV-Wirkstoffe sind, die für die PK-Analyse in Frage kommen) erhalten haben und die Hinweise auf eine vollständige virologische Unterdrückung haben (HIV-RNA-VL weniger als 50 Kopien/ml) bei mindestens zwei Gelegenheiten im Abstand von mindestens einem Monat.

Ziele Hauptziele

1. Um zu zeigen, dass die Cmin- und Cmax-Werte von PIs und NNRTIs in unserer weiblichen Bevölkerung im Vergleich zu den durchschnittlichen Drogenspiegeln in der historischen Allgemeinbevölkerung (die hauptsächlich aus Männern besteht) deutlich höher sind.
2. Um den Zusammenhang zwischen PI und NNRTI Cmin und dem Körpergewicht in unserer weiblichen Bevölkerung zu bestimmen.

Sekundäre Ziele

1. Bestimmung des Zusammenhangs zwischen Cmax und der Häufigkeit und Schwere von UE, gemessen anhand des Anteils der Patienten mit Labor- oder klinischen UE vom Grad 2 oder höher und dem Symptomindex-Score bei Frauen.
2. Um den Zusammenhang zwischen ARV-Medikamentenspiegel und Alter, Rasse, Größe, Body-Mass-Index, Therapietreue, Hormonspiegel und Therapie, Menstruationsgeschichte, Dauer der HIV-Infektion, Dauer der ARV-Therapie, Ausgangs-VL, Ausgangs-CD4-Anzahl, aktuelle CD4-Anzahl zu bestimmen, Hepatitis B- oder C-Infektion, Klasse der ARVs, Vorhandensein von Ritonavir und anderen Medikamenten.

Studiendesign

Bei der Studie handelt es sich um eine Querschnittsstudie, bei der die ARV-Medikamentenspiegel (Cmin und Cmax) drei Wochen lang wöchentlich gemessen werden. Von jedem Probanden werden drei Proben entnommen, um die Variabilität sowohl aufgrund technologischer als auch biologischer Ursachen zu verringern. Beim ersten Besuch werden Daten zu demografischen Merkmalen, der klinischen Erkrankung und der ARV-Anamnese sowie zu klinischen Toxizitäten erhoben. Beim ersten Besuch werden Blutuntersuchungen durchgeführt, um die Labortoxizität und den Hormonspiegel festzustellen.

Datenanalyse

Die Arzneimittelspiegel werden mit dem Mittelwert der 3 Werte für Cmin und Cmax für jede Frau für ihren PI oder NNRTI zusammengefasst und mit den Mittelwerten der allgemeinen HIV-Bevölkerung verglichen. Cmin und Cmax werden in hohe und niedrige Werte eingeteilt, wobei ein hoher Wert als kleiner oder gleich dem 1,5-fachen arithmetischen Populationsmittelwert für jedes Arzneimittel definiert ist. Die Merkmale von Patienten mit hohen Medikamentenspiegeln werden mit denen von Patienten mit niedrigen Medikamentenspiegeln verglichen. Univariate und multivariate logistische Regressionsmodelle werden verwendet, um unabhängige Zusammenhänge zwischen Patientenmerkmalen und hohen Medikamentenspiegeln zu identifizieren. Der Anteil der Patienten mit UE und die mittlere Anzahl der UE pro Patient werden zwischen Patienten mit hohem Cmax und Patienten mit niedrigem Cmax verglichen.