Studie av farmakokinetik hos HIV-infekterade kvinnor

Prediktorer för antiretroviral farmakokinetik hos HIV-infekterade kvinnor med virologisk suppression vid antiretroviral kombinationsterapi

Bakgrund

Kvinnor i Kanada utgör de snabbast växande befolkningsgrupperna med risk för infektion med hiv och aids. Kvinnor representerar nu cirka 40 % av alla aidsfall världen över och cirka 20 % av fallen i Kanada. Även om AIDS-epidemin har pågått i mer än 20 år, är förvånansvärt lite känt om den differentiella effekten och toxiciteten hos olika antiretrovirala (ARV) läkemedel hos kvinnor jämfört med män. Denna kunskapslucka är ett resultat av den initiala uteslutningen av och fortsatt underrepresentation av kvinnor i kliniska prövningar av ARV. Många studier tyder på att HIV-infekterade kvinnor som tar ARV-behandling (ART) har fler biverkningar (AE) än män, särskilt i samband med systemiska symtom som diarré, såväl som organtoxicitet, inklusive levertoxicitet, laktacidos, perifer neuropati och, särskilt , lipodystrofi. För närvarande är förekomsten och hanteringen av AE den viktigaste frågan vid behandlingen av HIV. Att förstå orsakerna till skillnaderna mellan biverkningar hos HIV-infekterade kvinnor är avgörande och har ännu inte utvärderats inom en stor kohort. Det är okänt om dessa skillnader relaterar till hormonell påverkan, läkemedelsmetabolism, vidhäftning, fettfördelning, kroppsstorlek eller andra faktorer. Vissa små studier har visat att läkemedelsnivåer (t.ex. Cmin, Cmax, AUC) är högre hos kvinnor och är associerade med ökad toxicitet. I slutändan planerar vi att genomföra en randomiserad klinisk prövning (RCT) för att bedöma användbarheten av terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) och ARV-läkemedelsdosjustering på frekvensen av AE hos kvinnor. Innan denna RCT genomförs är det viktigt att genomföra denna studie om ARV-farmakokinetik (PK) hos kvinnor för att få ytterligare information om ARV-läkemedelsnivåer hos kvinnor och deras relation till AE.

Hypotes

Hypotesen för denna studie är trefaldig:

1. att de genomsnittliga läkemedelsnivåerna (Cmin och Cmax) av ARV kommer att vara betydligt högre i vår kvinnliga befolkning jämfört med de genomsnittliga läkemedelsnivåerna i den historiska HIV-populationen (som i första hand är män)
2. att ARV-läkemedelsnivåer, särskilt Cmin, är associerade med kroppsvikt hos kvinnor
3. att högre ARV-läkemedelsnivåer, särskilt Cmax, är associerade med högre frekvens och svårighetsgrad av biverkningar.

Patientpopulation

Åttio HIV-infekterade kvinnor från 8 kanadensiska platser som har varit på sin första kombination ART-regim innehållande antingen en PI eller en NNRTI (eftersom dessa är ARV-medlen som är kvalificerade för PK-analys) i minst tre månader och som har bevis på fullständig virologisk suppression (HIV RNA VL mindre än 50 kopior/ml) vid minst två tillfällen med minst en månads mellanrum.

Mål Primära mål

1. För att visa att Cmin och Cmax för PI och NNRTI är signifikant högre i vår kvinnliga befolkning jämfört med de genomsnittliga läkemedelsnivåerna i den historiska allmänna befolkningen (som i första hand är män).
2. För att bestämma sambandet mellan PI och NNRTI Cmin och kroppsvikt i vår kvinnliga befolkning.

Sekundära mål

1. Att bestämma sambandet mellan Cmax och frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar mätt som andelen patienter med grad 2 eller högre laboratorie- eller kliniska biverkningar och symtomindexpoängen hos kvinnor.
2. För att fastställa sambandet mellan ARV-läkemedelsnivåer och ålder, ras, längd, body mass index, adherence, hormonella nivåer och terapi, menstruationshistorik, HIV-infektions varaktighet, varaktighet på ARV-behandling, baslinje VL, baseline CD4-antal, nuvarande CD4-antal, hepatit B- eller C-infektion, klass av ARV, förekomst av ritonavir och andra mediciner.

Studera design

Studien kommer att vara en tvärsnittsstudie med ARV-läkemedelsnivåer (Cmin och Cmax) mätt varje vecka under tre veckor. Tre prover kommer att tas från varje försöksperson för att minska variationen på grund av både tekniska och biologiska källor. Data kommer att samlas in om demografiska egenskaper, klinisk sjukdom och ARV-historia och om kliniska toxiciteter vid det första besöket. Blodarbete kommer att utföras vid det första besöket för att bedöma laboratorietoxicitet och hormonella nivåer.

Dataanalys

Läkemedelsnivåerna kommer att sammanfattas med medelvärdet av de 3 värdena för Cmin och Cmax för varje kvinna för deras PI eller NNRTI och jämförs med medelvärdena för den allmänna HIV-populationen. Cmin och Cmax kommer att klassificeras i höga och låga nivåer med en hög nivå definierad som mindre än eller lika med 1,5 X aritmetiskt populationsmedelvärde för varje läkemedel. Egenskaper hos patienter med höga läkemedelsnivåer kommer att jämföras med patienter med låga läkemedelsnivåer. Univariata och multivariata logistiska regressionsmodeller kommer att användas för att identifiera oberoende associationer av patientegenskaper med höga läkemedelsnivåer. Andelen patienter med biverkningar och medianantalet biverkningar per patient kommer att jämföras mellan patienter med högt Cmax och patienter med lågt Cmax.