Badanie farmakokinetyki u kobiet zakażonych wirusem HIV

Predyktory farmakokinetyki leków przeciwretrowirusowych u kobiet zakażonych wirusem HIV z supresją wirusologiczną podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej

Tło

Kobiety w Kanadzie stanowią najszybciej rosnącą grupę ludności narażoną na zakażenie wirusem HIV i AIDS. Kobiety stanowią obecnie około 40% wszystkich przypadków AIDS na całym świecie i około 20% przypadków w Kanadzie. Chociaż epidemia AIDS trwa od ponad 20 lat, zaskakująco mało wiadomo na temat zróżnicowanej skuteczności i toksyczności różnych leków antyretrowirusowych (ARV) u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Ta luka w wiedzy jest wynikiem początkowego wykluczenia i ciągłej niedostatecznej reprezentacji kobiet w badaniach klinicznych nad ARV. Wiele badań sugeruje, że kobiety zakażone wirusem HIV stosujące leczenie ARV (ART) mają więcej zdarzeń niepożądanych (AE) niż mężczyźni, zwłaszcza w odniesieniu do objawów ogólnoustrojowych, takich jak biegunka, a także toksyczności narządowej, w tym hepatotoksyczności, kwasicy mleczanowej, neuropatii obwodowej i, zwłaszcza , lipodystrofia. Obecnie najważniejszym zagadnieniem w leczeniu HIV jest występowanie i postępowanie w przypadku AE. Zrozumienie przyczyn różnic w zdarzeniach niepożądanych u kobiet zakażonych wirusem HIV ma kluczowe znaczenie i nie zostało jeszcze ocenione w dużej kohorcie. Nie wiadomo, czy różnice te są związane z wpływami hormonalnymi, metabolizmem leków, przestrzeganiem zaleceń, rozkładem tkanki tłuszczowej, masą ciała lub innymi czynnikami. Niektóre małe badania wykazały, że poziomy narkotyków (np. Cmin, Cmax, AUC) są wyższe u kobiet i wiążą się ze zwiększoną toksycznością. Docelowo planujemy przeprowadzić randomizowane badanie kliniczne (RCT) w celu oceny przydatności monitorowania leków terapeutycznych (TDM) i dostosowania dawki leków ARV na częstość zdarzeń niepożądanych u kobiet. Przed przeprowadzeniem tego RCT niezwykle ważne jest przeprowadzenie tego badania farmakokinetyki ARV (PK) u kobiet w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat stężeń leków ARV u kobiet i ich związku z działaniami niepożądanymi.

Hipoteza

Hipoteza tego badania jest trojaka:

1. że średnie poziomy leków (Cmin i Cmax) leków antyretrowirusowych będą znacznie wyższe w naszej populacji kobiet w porównaniu ze średnimi stężeniami leków w historycznej populacji HIV (głównie mężczyzn)
2. że poziomy leków ARV, zwłaszcza Cmin, są związane z masą ciała u kobiet
3. że wyższe poziomy leków ARV, zwłaszcza Cmax, są związane z większą częstością i ciężkością AE.

Populacja pacjentów

Osiemdziesiąt kobiet zakażonych wirusem HIV z 8 kanadyjskich ośrodków, które stosowały swój pierwszy złożony schemat ART zawierający PI lub NNRTI (ponieważ są to leki ARV kwalifikujące się do analizy farmakokinetycznej) przez co najmniej trzy miesiące i które mają dowody na pełną supresję wirusologiczną (HIV RNA VL mniej niż 50 kopii/ml) przy co najmniej dwóch okazjach w odstępie co najmniej jednego miesiąca.

Cele Główne cele

1. Wykazanie, że Cmin i Cmax PI i NNRTI są znacznie wyższe w naszej populacji kobiet w porównaniu ze średnimi poziomami leku w historycznej populacji ogólnej (głównie mężczyzn).
2. Aby określić związek między Cmin PI i NNRTI a masą ciała w naszej populacji kobiet.

Cele drugorzędne

1. Określenie związku między Cmax a częstością i ciężkością zdarzeń niepożądanych mierzonych na podstawie odsetka pacjentów z laboratoryjnymi lub klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 2 lub wyższego oraz wskaźnikiem objawów u kobiet.
2. Aby określić związek między poziomami leków ARV a wiekiem, rasą, wzrostem, wskaźnikiem masy ciała, przestrzeganiem zaleceń, poziomem hormonów i terapią, historią miesiączki, czasem trwania zakażenia wirusem HIV, czasem trwania terapii ARV, wyjściową VL, wyjściową liczbą CD4, obecną liczbą CD4, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, klasa leków antyretrowirusowych, obecność rytonawiru i innych leków.

Projekt badania

Badanie będzie badaniem przekrojowym, w którym poziomy leków antyretrowirusowych (Cmin i Cmax) będą mierzone co tydzień przez trzy tygodnie. Od każdego pacjenta zostaną pobrane trzy próbki, aby zmniejszyć zmienność wynikającą zarówno ze źródeł technologicznych, jak i biologicznych. Podczas pierwszej wizyty zostaną zebrane dane dotyczące charakterystyki demograficznej, choroby klinicznej i historii ARV oraz toksyczności klinicznej. Badanie krwi zostanie przeprowadzone podczas pierwszej wizyty w celu oceny toksyczności laboratoryjnej i poziomu hormonów.

Analiza danych

Poziomy leku zostaną podsumowane za pomocą średniej z 3 wartości Cmin i Cmax dla każdej kobiety dla ich PI lub NNRTI i porównane ze średnimi wartościami ogólnej populacji HIV. Cmin i Cmax zostaną sklasyfikowane jako wysokie i niskie poziomy, z wysokim poziomem zdefiniowanym jako mniejszy lub równy 1,5 X średniej arytmetycznej populacji dla każdego leku. Charakterystyka pacjentów z wysokimi poziomami leku zostanie porównana z charakterystyką pacjentów z niskimi poziomami leku. Jednowymiarowe i wielowymiarowe modele regresji logistycznej zostaną wykorzystane do zidentyfikowania niezależnych związków cech pacjenta z wysokimi poziomami leku. Odsetki pacjentów z AE i mediana liczby AE na pacjenta zostaną porównane między pacjentami z wysokim Cmax i pacjentami z niskim Cmax.