Estudo da farmacocinética em mulheres infectadas pelo HIV

Preditores da farmacocinética antirretroviral em mulheres infectadas pelo HIV com supressão virológica em terapia antirretroviral combinada

Fundo

As mulheres no Canadá constituem os grupos populacionais de mais rápido crescimento em risco de infecção por HIV e AIDS. As mulheres agora representam aproximadamente 40% de todos os casos de AIDS em todo o mundo e aproximadamente 20% dos casos no Canadá. Embora a epidemia de AIDS esteja ocorrendo há mais de 20 anos, surpreendentemente pouco se sabe sobre a diferença de eficácia e toxicidade de vários medicamentos antirretrovirais (ARV) em mulheres em comparação com homens. Essa lacuna no conhecimento é resultado da exclusão inicial e sub-representação contínua de mulheres em ensaios clínicos de ARV. Muitos estudos sugerem que mulheres infectadas pelo HIV em tratamento ARV (TARV) têm mais eventos adversos (EAs) do que homens, especialmente em relação a sintomas sistêmicos como diarreia, bem como toxicidade de órgãos, incluindo hepatotoxicidade, acidose láctica, neuropatia periférica e, principalmente , lipodistrofia. Atualmente, a ocorrência e manejo de EAs é a questão mais importante no tratamento do HIV. Compreender as razões para as diferenças de EAs em mulheres infectadas pelo HIV é crítico e ainda não foi avaliado em uma grande coorte. Não se sabe se essas diferenças estão relacionadas a influências hormonais, metabolismo de drogas, adesão, distribuição de gordura, tamanho corporal ou outros fatores. Alguns pequenos estudos descobriram que os níveis de drogas (por exemplo, Cmin, Cmax, AUC) são mais elevados nas mulheres e estão associados a um aumento da toxicidade. Por fim, planejamos realizar um ensaio clínico randomizado (RCT) para avaliar a utilidade do monitoramento de medicamentos terapêuticos (TDM) e o ajuste da dose de medicamentos ARV na frequência de EAs em mulheres. Antes de conduzir este RCT, é fundamental realizar este estudo sobre a farmacocinética ARV (PK) em mulheres para obter informações adicionais sobre os níveis de drogas ARV em mulheres e sua relação com EAs.

Hipótese

A hipótese para este estudo é tripla:

1. que os níveis médios de drogas (Cmin e Cmax) de ARVs serão significativamente maiores em nossa população feminina em comparação com os níveis médios de drogas na população histórica de HIV (que é principalmente homens)
2. que os níveis de drogas ARV, particularmente Cmin, estão associados com o peso corporal em mulheres
3. que níveis mais altos de medicamentos ARV, particularmente Cmax, estão associados a maior frequência e gravidade de EAs.

população de pacientes

Oitenta mulheres infectadas pelo HIV de 8 centros canadenses que estiveram em seu primeiro regime de combinação de ART contendo um PI ou um NNRTI (uma vez que estes são os agentes ARV elegíveis para análise PK) por pelo menos três meses e que têm evidência de supressão virológica total (HIV RNA VL inferior a 50 cópias/mL) em pelo menos duas ocasiões com pelo menos um mês de intervalo.

Objetivos Objetivos principais

1. Demonstrar que a Cmin e a Cmax de IPs e NNRTIs são significativamente maiores em nossa população feminina em comparação com os níveis médios de drogas na população geral histórica (principalmente homens).
2. Determinar a associação entre PI e NNRTI Cmin e peso corporal em nossa população feminina.

Objetivos secundários

1. Determinar a associação entre Cmax e a frequência e gravidade dos EAs medidos pela proporção de pacientes com EAs laboratoriais ou clínicos de grau 2 ou superior e a pontuação do índice de sintomas em mulheres.
2. Para determinar a associação entre os níveis de drogas ARV e idade, raça, altura, índice de massa corporal, adesão, níveis hormonais e terapia, histórico de menstruação, duração da infecção pelo HIV, duração da terapia ARV, CV basal, contagem CD4 basal, contagem CD4 atual, infecção por hepatite B ou C, classe de ARVs, presença de ritonavir e outras medicações.

Design de estudo

O estudo será um estudo transversal com níveis de drogas ARV (Cmin e Cmax) medidos semanalmente durante três semanas. Três amostras serão coletadas de cada indivíduo para reduzir a variabilidade devido a fontes tecnológicas e biológicas. Serão coletados dados sobre características demográficas, doença clínica e história de ARV e sobre toxicidades clínicas na primeira visita. O exame de sangue será realizado na primeira visita para avaliar a toxicidade laboratorial e os níveis hormonais.

Análise de dados

Os níveis de drogas serão resumidos com a média dos 3 valores para Cmin e Cmax para cada mulher para seu IP ou NNRTI e comparados com os valores médios da população geral de HIV. Cmin e Cmax serão classificados em níveis altos e baixos, com um nível alto definido como menor ou igual a 1,5 X a média aritmética da população para cada medicamento. As características dos pacientes com altos níveis de drogas serão comparadas às dos pacientes com baixos níveis de drogas. Modelos de regressão logística univariada e multivariada serão usados ​​para identificar associações independentes das características dos pacientes com altos níveis de drogas. As proporções de pacientes com EAs e o número mediano de EAs por paciente serão comparados entre pacientes com alta Cmax e pacientes com baixa Cmax.