Flavopiridol pour traiter le lymphome à cellules du manteau récidivant ou le lymphome diffus à grandes cellules B
Une étude de phase I/II sur le flavopiridol dans le lymphome à cellules du manteau (MCL) récidivant ou réfractaire et le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
Arrière-plan:
Le lymphome à cellules du manteau (MCL) et le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) sont des sous-types agressifs de lymphome non hodgkinien.
Le flavopiridol est un médicament expérimental qui fonctionne différemment de la chimiothérapie standard et peut cibler des anomalies dans les cellules MCL et DLBCL, comme un excès de protéines qui empêche les cellules tumorales de mourir.
Un défi dans le développement du flavopiridol pour le traitement a été de déterminer son schéma posologique optimal. Le schéma utilisé pour cette étude est efficace dans un type de leucémie appelé leucémie lymphoïde chronique (LLC) et peut également bénéficier aux patients atteints de MCL et de DLBCL.
Objectifs:
Déterminer la dose la plus élevée de flavopiridol pouvant être administrée en toute sécurité aux patients atteints de MCL et de DLBCL en rechute selon le schéma posologique détaillé ci-dessous
Évaluer la réponse de la tumeur au flavopiridol administré selon le schéma posologique du test
Admissibilité:
Patients de 18 ans et plus atteints de MCL ou de DLBCL récidivant
Conception:
Le flavopiridol est administré à quatre niveaux de dose différents, en commençant par la dose la plus faible pour le premier groupe de trois à six patients et en augmentant avec les groupes suivants, en fonction des effets secondaires à la dose précédente. Le médicament est administré chaque semaine pendant 4 semaines, suivi d'une pause de 2 semaines (un cycle) pendant un maximum de six cycles. Il est administré par voie veineuse en perfusion de 30 minutes suivie d'une perfusion de 4 heures.
Les patients subissent les procédures suivantes pour des études de recherche et pour évaluer l'effet du traitement sur la tumeur :
- Des analyses de sang
- Biopsies des ganglions lymphatiques, de la moelle osseuse et des tumeurs
- Lymphaphérèse pour collecter des cellules sanguines pour la recherche
- Stadification de la maladie avec des études d'imagerie (tomodensitométrie (TDM), tomographie par émission de positrons (TEP) et/ou imagerie par résonance magnétique (IRM) après tous les 2 cycles
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Arrière-plan:
Le flavopiridol est un composé synthétique de N-méthylpipéridinyle, chlorophényl flavone qui cible un certain nombre de voies et de processus cellulaires différents.
Il fonctionne à travers plusieurs mécanismes différents qui incluent l'inhibition des kinases dépendantes de la cycline et le complexe cycline D-1 qui est surexprimé dans le lymphome à cellules du manteau. Le flavopiridol a également démontré une activité dans les lignées cellulaires de lymphome diffus à grandes cellules B activées de type B.
L'un des grands défis dans le développement du flavopiridol et son application clinique a été de déterminer son schéma posologique optimal. Après plusieurs schémas posologiques différents, une stratégie qui s'est révélée très prometteuse dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) est l'application de schémas dits hybrides du médicament (une perfusion pendant un temps intermédiaire après une dose bolus).
Objectifs:
Évaluer la toxicité et l'innocuité de l'administration de ce calendrier hybride.
Évaluer le taux de réponse du programme hybride de flavopiridol dans le lymphome à cellules du manteau (MCL) récidivant et le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL).
Admissibilité:
MCL ou DLBCL en rechute.
Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2.
Âge supérieur ou égal à 18 ans.
Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sérologie négative
Conception:
Phase I/II.
La phase I consiste en 3 à 4 niveaux de dose de 3 à 6 patients chacun.
Administrer 4 fois par semaine puis 2 semaines de repos (1 cycle). Reprise tous les 2 cycles. Continuer si réponse complète (CR), réponse partielle (PR) ou maladie stable (SD) jusqu'à 6 cycles. Les réductions de dose pour cause de toxicité seront abordées dans le protocole.
La partie de phase II de l'étude sera une conception optimale en deux étapes de Simon : conçue pour exclure un taux de réponse de 20 % (p0 = 0,20) en faveur d'un taux de réponse de 45 % (p1 = 0,45).
La taille maximale de l'échantillon à constituer pour cette étude sera de 71 patients.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'ÉLIGIBILITÉ:
Lymphome à cellules du manteau ou lymphome diffus à grandes cellules B préalablement traité (y compris le lymphome médiastinal (thymique) à grandes cellules B ; le lymphome à grandes cellules B transformé ; le lymphome à grandes cellules B folliculaire de grade IIIB ; le lymphome à grandes cellules B intravasculaire).
Diagnostic pathologique confirmé au National Cancer Institute, National Institutes of Health (NIH).
Maladie mesurable récurrente (maladie mesurable en 2 dimensions ou maladie leucémique qui peut être quantifiée et suivie).
Traitement antérieur à base d'anthracyclines pour les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL).
Âge supérieur à 18 ans.
Performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2 ou mieux.
Fonction des principaux organes : numération absolue des neutrophiles (ANC) supérieure à 1 000/mcL, plaquettes supérieure à 50 000/mcL, créatinine inférieure à 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine supérieure à 60 mL/min ; transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) inférieure à 5 x la limite supérieure de la normale ; bilirubine inférieure à 2 mg/dL (total) sauf inférieure à 5 mg/dL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert tel que défini par plus de 80 % de bilirubine non conjuguée. Les besoins en CPN et en plaquettes doivent être satisfaits indépendamment de la transfusion.
Consentement éclairé et volonté d'utiliser la contraception par les hommes et les femmes.
Les patients, hommes et femmes, doivent être disposés à utiliser une contraception adéquate (y compris des méthodes contraceptives de barrière efficaces) ou à s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels pendant le traitement du protocole.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Enceinte ou allaitante en raison d'un potentiel inconnu d'effets tératogènes ou abortifs.
Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sérologie négative. Les patients séropositifs recevant un traitement antirétroviral combiné sont exclus de l'étude en raison d'interactions pharmacocinétiques possibles avec le flavopiridol. De plus, la biologie des DLBCL associés au VIH est souvent très différente de celle des maladies séronégatives en raison de l'implication du virus d'Epstein Barr (EBV).
Antigène de surface de l'hépatite B négatif.
Lymphome actif du système nerveux central (SNC). Ces patients ont un mauvais pronostic et parce qu'ils développent fréquemment un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
Antécédents de maladie intestinale inflammatoire à moins que celle-ci n'ait été inactive pendant une période de 2 ans ou plus.
Récupération de la toxicité d'un traitement antérieur à un grade 1 ou moins.
Traitements systémiques cytotoxiques ou expérimentaux dans les 4 semaines suivant le traitement.
Globule blanc (WBC) supérieur à 100 000 cellules/mcL.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Flavopiridol chez les patients atteints de lymphome
Le flavopiridol 30 mg/m^2 est administré chaque semaine pendant 4 semaines, suivi d'une pause de 2 semaines jusqu'à 6 cycles.
Il est administré par voie veineuse en perfusion de 30 minutes suivie d'une perfusion de 4 heures.
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Le flavopiridol 30 mg/m^2 est administré chaque semaine pendant 4 semaines, suivi d'une pause de 2 semaines jusqu'à 6 cycles.
Il est administré par voie veineuse en perfusion de 30 minutes suivie d'une perfusion de 4 heures.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant des événements indésirables (par exemple, toxicité)
Délai: 47 mois
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Voici le nombre de participants avec des événements indésirables.
Pour une liste détaillée des événements indésirables, voir le module sur les événements indésirables.
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47 mois
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Taux de réponse (réponse complète (RC) et réponse partielle (RP))
Délai: 16/02/2007 - 20/01/2011
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La réponse a été évaluée par les critères de Cheson.
La réponse complète est la disparition complète de toutes les preuves cliniques et radiographiques détectables de la maladie et la disparition de tous les symptômes liés à la maladie s'ils étaient présents avant le traitement, et la normalisation de ces anomalies biochimiques (par exemple (LDH) définitivement attribuables au lymphome.
Tous les ganglions lymphatiques doivent avoir régressé à leur taille normale (</= 1,5 cm de plus grand diamètre si > 1,5 cm avant le traitement).
Les nœuds précédemment impliqués dont le plus grand diamètre était compris entre 1,1 et 1,5 cm doivent avoir diminué de </= 1 cm ou de plus de 75 % dans la somme des produits des plus grands diamètres (SPD).
La rate, si elle est considérée comme hypertrophiée avant le traitement, doit avoir régressé en taille.
La réponse partielle est une diminution >/= 50 % du SPD des 6 plus grands nœuds dominants ou masses nodales.
Aucune augmentation de la taille des ganglions, du foie ou de la rate et aucun nouveau site de maladie.
Les nodules spléniques et hépatiques doivent régresser de >/= 50 % dans le SPD.
La moelle osseuse n'est pas pertinente pour la détermination d'un PR.
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16/02/2007 - 20/01/2011
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Worland PJ, Kaur G, Stetler-Stevenson M, Sebers S, Sartor O, Sausville EA. Alteration of the phosphorylation state of p34cdc2 kinase by the flavone L86-8275 in breast carcinoma cells. Correlation with decreased H1 kinase activity. Biochem Pharmacol. 1993 Nov 17;46(10):1831-40. doi: 10.1016/0006-2952(93)90590-s.
- Arguello F, Alexander M, Sterry JA, Tudor G, Smith EM, Kalavar NT, Greene JF Jr, Koss W, Morgan CD, Stinson SF, Siford TJ, Alvord WG, Klabansky RL, Sausville EA. Flavopiridol induces apoptosis of normal lymphoid cells, causes immunosuppression, and has potent antitumor activity In vivo against human leukemia and lymphoma xenografts. Blood. 1998 Apr 1;91(7):2482-90.
- Byrd JC, Peterson BL, Gabrilove J, Odenike OM, Grever MR, Rai K, Larson RA; Cancer and Leukemia Group B. Treatment of relapsed chronic lymphocytic leukemia by 72-hour continuous infusion or 1-hour bolus infusion of flavopiridol: results from Cancer and Leukemia Group B study 19805. Clin Cancer Res. 2005 Jun 1;11(11):4176-81. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2276.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Lymphome non hodgkinien
- Lymphome
- Lymphome à cellules B
- Lymphome diffus à grandes cellules B
- Lymphome à cellules du manteau
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Substances de croissance
- Inhibiteurs de croissance
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Alvocidib
Autres numéros d'identification d'étude
- 070081
- 07-C-0081
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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