Flavopiridol voor de behandeling van recidiverend mantelcellymfoom of diffuus grootcellig B-cellymfoom
Een fase I/II-studie van flavopiridol bij recidiverend of refractair mantelcellymfoom (MCL) en diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)
Achtergrond:
Mantelcellymfoom (MCL) en diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) zijn agressieve subtypes van non-Hodgkin-lymfoom.
Flavopiridol is een onderzoeksgeneesmiddel dat anders werkt dan standaardchemotherapie en zich kan richten op afwijkingen in MCL- en DLBCL-cellen, zoals een eiwitoverschot dat voorkomt dat tumorcellen afsterven.
Een uitdaging bij het ontwikkelen van flavopiridol voor behandeling was het bepalen van het optimale doseringsschema. Het schema dat voor deze studie wordt gebruikt, is effectief bij een type leukemie dat chronische lymfatische leukemie (CLL) wordt genoemd en kan ook gunstig zijn voor patiënten met MCL en DLBCL.
Doelstellingen:
Om de hoogste dosis flavopiridol te bepalen die veilig kan worden gegeven aan patiënten met recidiverende MCL en DLBCL volgens het onderstaande doseringsschema
Om de reactie van de tumor op flavopiridol te beoordelen, gegeven volgens het testdoseringsschema
Geschiktheid:
Patiënten van 18 jaar en ouder met recidiverende MCL of DLBCL
Ontwerp:
Flavopiridol wordt gegeven in vier verschillende dosisniveaus, beginnend met de laagste dosis voor de eerste groep van drie tot zes patiënten en oplopend met volgende groepen, afhankelijk van de bijwerkingen van de voorafgaande dosis. Het medicijn wordt gedurende 4 weken wekelijks gegeven, gevolgd door een pauze van 2 weken (één cyclus) gedurende maximaal zes cycli. Het wordt via een ader toegediend als een infuus van 30 minuten, gevolgd door een infuus van 4 uur.
Patiënten ondergaan de volgende procedures voor onderzoeksstudies en om het effect van de behandeling op de tumor te evalueren:
- Bloedtesten
- Lymfeklier-, beenmerg- en tumorbiopten
- Lymfaferese om bloedcellen te verzamelen voor onderzoek
- Stadiëring van de ziekte met beeldvormende onderzoeken (computertomografie (CT), positronemissietomografie (PET) en/of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) na elke 2 cycli
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond:
Flavopiridol is een synthetische N-methylpiperidinyl, chloorfenyl-flavonverbinding die zich richt op een aantal verschillende cellulaire routes en processen.
Het werkt via verschillende mechanismen, waaronder remming van cycline-afhankelijke kinasen en het cycline D-1-complex dat tot overexpressie wordt gebracht in mantelcellymfoom. Flavopiridol heeft ook activiteit aangetoond in geactiveerde B-achtige diffuse grote B-cellymfoomcellijnen.
Een van de grote uitdagingen bij het ontwikkelen en klinisch toepassen van flavopiridol is het bepalen van het optimale doseringsschema. Door verschillende doseringsschema's te volgen, is een veelbelovende strategie bij chronische lymfatische leukemie (CLL) de toepassing van zogenaamde hybride schema's van het medicijn (een infuus voor een tussenliggende tijd na een bolusdosis).
Doelstellingen:
Beoordeel de toxiciteit en veiligheid van toediening van dit hybride schema.
Beoordeel het responspercentage van het hybride schema van flavopiridol bij recidiverend mantelcellymfoom (MCL) en diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL).
Geschiktheid:
Teruggevallen MCL of DLBCL.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (P.S.) kleiner dan of gelijk aan 2.
Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) serologie negatief
Ontwerp:
Fase I/II.
Fase I-portie bestaat uit 3-4 dosisniveaus van elk 3-6 patiënten.
Wekelijks 4 keer toedienen en daarna 2 weken af (1 cyclus). Restage na elke 2 cycli. Ga door met volledige respons (CR), partiële respons (PR) of stabiele ziekte (SD) gedurende maximaal 6 cycli. Dosisverlagingen voor toxiciteit zullen in het protocol worden behandeld.
Fase II-gedeelte van de studie zal een Simon-optimaal ontwerp in twee fasen zijn: ontworpen om een responspercentage van 20% (p0=0,20) uit te sluiten ten gunste van een responspercentage van 45% (p1=0,45).
De maximale steekproefomvang voor deze studie is 71 patiënten.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
- GESCHIKTHEIDSCRITERIA:
Eerder behandeld mantelcellymfoom of diffuus grootcellig B-cellymfoom (inclusief mediastinaal (thymisch) grootcellig B-lymfoom; getransformeerd grootcellig B-cellymfoom; folliculair grootcellig B-cellymfoom graad IIIB; intravasculair grootcellig B-cellymfoom).
Bevestigde pathologische diagnose bij het National Cancer Institute, National Institutes of Health (NIH).
Terugkerende meetbare ziekte (meetbare ziekte in 2 dimensies of leukemische ziekte die gekwantificeerd en gevolgd kan worden).
Voorafgaande op anthracycline gebaseerde behandeling voor patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL).
Leeftijd ouder dan 18 jaar.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatie 2 of beter.
Belangrijkste orgaanfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan 1000/mcl, bloedplaatjes groter dan 50.000/mcl, creatinine minder dan 1,5 mg/dl of creatinineklaring groter dan 60 ml/min; serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) minder dan 5 x bovengrens van normaal; bilirubine minder dan 2 mg/dl (totaal), behalve minder dan 5 mg/dl bij patiënten met het syndroom van Gilbert, zoals gedefinieerd door meer dan 80% ongeconjugeerd. Aan de ANC- en bloedplaatjesvereisten moet onafhankelijk van transfusie worden voldaan.
Geïnformeerde toestemming en bereidheid om anticonceptie te gebruiken door zowel mannen als vrouwen.
Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken (inclusief effectieve barrièremethoden voor anticonceptie) of om zich tijdens de protocolbehandeling volledig te onthouden van heteroseksuele omgang.
UITSLUITINGSCRITERIA:
Zwanger of borstvoeding vanwege een onbekend potentieel voor teratogene of abortieve effecten.
Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) serologie negatief. Hiv-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, worden uitgesloten van deelname aan de studie vanwege mogelijke farmacokinetische interacties met flavopiridol. Bovendien verschilt de biologie van HIV-geassocieerde DLBCL's vaak nogal van HIV-negatieve ziekte vanwege de betrokkenheid van het Epstein Barr-virus (EBV).
Hepatitis B-oppervlakte-antigeen negatief.
Actief centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom. Deze patiënten hebben een slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren.
Geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, tenzij deze gedurende een periode van 2 jaar of langer inactief is geweest.
Herstel van toxiciteit van eerdere therapie tot graad 1 of minder.
Systemische cytotoxische of experimentele behandelingen binnen 4 weken na behandeling.
Witte bloedcellen (WBC) groter dan 100.000 cellen/mcl.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NA
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Flavopiridol bij lymfoompatiënten
Flavopiridol 30 mg/m² wordt gedurende 4 weken wekelijks gegeven, gevolgd door een pauze van 2 weken gedurende maximaal 6 cycli.
Het wordt via een ader toegediend als een infuus van 30 minuten, gevolgd door een infuus van 4 uur.
|
Flavopiridol 30 mg/m² wordt gedurende 4 weken wekelijks gegeven, gevolgd door een pauze van 2 weken gedurende maximaal 6 cycli.
Het wordt via een ader toegediend als een infuus van 30 minuten, gevolgd door een infuus van 4 uur.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met bijwerkingen (bijv. toxiciteit)
Tijdsspanne: 47 maanden
|
Hier is het aantal deelnemers met bijwerkingen.
Voor een gedetailleerde lijst van ongewenste voorvallen, zie de module voor ongewenste voorvallen.
|
47 maanden
|
|
Responspercentage (volledige respons (CR) en gedeeltelijke respons (PR))
Tijdsspanne: 16-02-2007 - 20-01-2011
|
De respons werd beoordeeld aan de hand van de Cheson-criteria.
Volledige respons is volledige verdwijning van alle detecteerbare klinische en radiografische tekenen van ziekte en verdwijning van alle ziektegerelateerde symptomen indien aanwezig vóór therapie, en normalisatie van die biochemische afwijkingen (bijv. (LDH) die definitief aan het lymfoom kunnen worden toegeschreven.
Alle lymfeklieren moeten zijn teruggevallen tot normale grootte (</= 1,5 cm in grootste diameter indien > 1,5 cm vóór de therapie).
Eerder betrokken knooppunten met een grootste diameter van 1,1 tot 1,5 cm moeten zijn afgenomen tot </= 1 cm of met meer dan 75% in de som van de producten van de grootste diameters (SPD).
Als de milt vóór de behandeling als vergroot wordt beschouwd, moet hij in omvang zijn teruggelopen.
Gedeeltelijke respons is een afname van >/= 50% in de SPD van de 6 grootste dominante knooppunten of knooppuntmassa's.
Geen toename in grootte van knopen, lever of milt en geen nieuwe ziekteplaatsen.
Milt- en hepatische knobbeltjes moeten achteruitgaan met >/= 50% in de SPD.
Beenmerg is niet relevant voor het bepalen van een PR.
|
16-02-2007 - 20-01-2011
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Worland PJ, Kaur G, Stetler-Stevenson M, Sebers S, Sartor O, Sausville EA. Alteration of the phosphorylation state of p34cdc2 kinase by the flavone L86-8275 in breast carcinoma cells. Correlation with decreased H1 kinase activity. Biochem Pharmacol. 1993 Nov 17;46(10):1831-40. doi: 10.1016/0006-2952(93)90590-s.
- Arguello F, Alexander M, Sterry JA, Tudor G, Smith EM, Kalavar NT, Greene JF Jr, Koss W, Morgan CD, Stinson SF, Siford TJ, Alvord WG, Klabansky RL, Sausville EA. Flavopiridol induces apoptosis of normal lymphoid cells, causes immunosuppression, and has potent antitumor activity In vivo against human leukemia and lymphoma xenografts. Blood. 1998 Apr 1;91(7):2482-90.
- Byrd JC, Peterson BL, Gabrilove J, Odenike OM, Grever MR, Rai K, Larson RA; Cancer and Leukemia Group B. Treatment of relapsed chronic lymphocytic leukemia by 72-hour continuous infusion or 1-hour bolus infusion of flavopiridol: results from Cancer and Leukemia Group B study 19805. Clin Cancer Res. 2005 Jun 1;11(11):4176-81. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2276.
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Lymfatische ziekten
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Lymfoom, non-Hodgkin
- Lymfoom
- Lymfoom, B-cel
- Lymfoom, grote B-cel, diffuus
- Lymfoom, mantelcel
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzymremmers
- Antineoplastische middelen
- Groei stoffen
- Groeiremmers
- Proteïnekinaseremmers
- Alvocidib
Andere studie-ID-nummers
- 070081
- 07-C-0081
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .