Flavopiridol for å behandle residiverende mantelcellelymfom eller diffust stort B-celle lymfom
En fase I/II-studie av flavopiridol ved residiverende eller refraktært mantelcellelymfom (MCL) og diffust stort B-celle lymfom (DLBCL)
Bakgrunn:
Mantelcellelymfom (MCL) og diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) er aggressive undertyper av non-Hodgkin lymfom.
Flavopiridol er et undersøkelseslegemiddel som virker annerledes enn standard kjemoterapi og kan målrette mot abnormiteter i MCL- og DLBCL-celler, for eksempel et proteinoverskudd som hindrer tumorceller i å dø.
En utfordring med å utvikle flavopiridol for behandling har vært å bestemme dens optimale doseringsplan. Tidsplanen som brukes for denne studien er effektiv i en type leukemi kalt kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og kan også være til nytte for pasienter med MCL og DLBCL.
Mål:
For å bestemme den høyeste dosen av flavopiridol som trygt kan gis til pasienter med residiverende MCL og DLBCL i henhold til doseringsskjemaet beskrevet nedenfor
For å vurdere svulstens respons på flavopiridol gitt ved testdoseringsplanen
Kvalifisering:
Pasienter 18 år og eldre med residiverende MCL eller DLBCL
Design:
Flavopiridol gis i fire forskjellige dosenivåer, som starter med den laveste dosen for den første gruppen på tre til seks pasienter og øker med påfølgende grupper, avhengig av bivirkninger ved den foregående dosen. Legemidlet gis ukentlig i 4 uker etterfulgt av en 2-ukers pause (én syklus) i opptil seks sykluser. Det gis gjennom en vene som en 30-minutters infusjon etterfulgt av en 4-timers infusjon.
Pasienter gjennomgår følgende prosedyrer for forskningsstudier og for å evaluere effekten av behandling på svulsten:
- Blodprøver
- Lymfeknute-, benmargs- og tumorbiopsier
- Lymfaferese for å samle blodceller for forskning
- Sykdomsstadium med avbildningsstudier (computertomografi (CT), positronemisjonstomografi (PET) og/eller magnetisk resonanstomografi (MRI) etter hver 2. syklus
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn:
Flavopiridol er en syntetisk N-metylpiperidinyl, klorfenylflavonforbindelse som retter seg mot en rekke forskjellige cellulære veier og prosesser.
Det virker gjennom flere forskjellige mekanismer som inkluderer hemming av cyklinavhengige kinaser og cyclin D-1-komplekset som er overuttrykt i mantelcellelymfom. Flavopiridol har også vist aktivitet i aktiverte B-lignende diffuse store B-celle lymfomcellelinjer.
En av de store utfordringene med å utvikle flavopiridol og bruke det klinisk har vært å bestemme den optimale doseringsplanen. Etter flere forskjellige doseringsplaner, er en strategi som har vært svært lovende ved kronisk lymfatisk leukemi (KLL) påføringen av såkalte hybridplaner av stoffet (en infusjon i en mellomtid etter en bolusdose).
Mål:
Vurder toksisiteten og sikkerheten ved administrering av denne hybridplanen.
Vurder responsraten til hybridskjemaet til flavopiridol ved residiverende mantelcellelymfom (MCL) og diffust stort B-celle lymfom (DLBCL).
Kvalifisering:
Tilbakefallende MCL eller DLBCL.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (P.S.) mindre enn eller lik 2.
Alder over eller lik 18 år.
Humant immunsviktvirus (HIV) serologi negativ
Design:
Fase I/II.
Fase I-delen består av 3-4 dosenivåer på 3-6 pasienter hver.
Administrer ukentlig ganger 4 og deretter 2 uker fri (1 syklus). Sett på nytt etter hver 2 syklus. Fortsett hvis fullstendig respons (CR), delvis respons (PR) eller stabil sykdom (SD) i opptil 6 sykluser. Dosereduksjoner for toksisitet vil bli behandlet i protokollen.
Fase II-delen av studien vil være en Simon-optimal to-trinns design: designet for å utelukke 20 % responsrate (p0=0,20) til fordel for 45 % responsrate (p1=0,45).
Maksimal prøvestørrelse som skal påløpe for denne studien vil være 71 pasienter.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
- KVALIFIKASJONSKRITERIER:
Tidligere behandlet mantelcellelymfom eller diffust storcellet B-celle lymfom (for å inkludere mediastinalt (tymisk) stort B-celle lymfom; transformert storcellet B-celle lymfom; follikulær grad IIIB stort B-celle lymfom; intravaskulært storcellet B-celle lymfom).
Bekreftet patologisk diagnose ved National Cancer Institute, National Institutes of Health (NIH).
Tilbakevendende målbar sykdom (målbar sykdom i 2 dimensjoner eller leukemisykdom som kan kvantifiseres og følges).
Tidligere antracyklinbasert behandling for pasienter med diffust stort B-celle lymfom (DLBCL).
Alder over 18 år.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelse 2 eller bedre.
Hovedorganfunksjon: absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn 1000/mcL, Blodplater større enn 50 000/mcL, Kreatinin mindre enn 1,5 mg/dL eller kreatininclearance større enn 60 mL/min; serumglutamisk pyruvic transaminase (SGPT) mindre enn 5 x øvre normalgrense; bilirubin mindre enn 2 mg/dL (totalt) bortsett fra mindre enn 5 mg/dL hos pasienter med Gilberts syndrom som definert med mer enn 80 % ukonjugert. ANC og blodplatekrav må oppfylles uavhengig av transfusjon.
Informert samtykke og vilje til å bruke prevensjon av både menn og kvinner.
Både mannlige og kvinnelige pasienter må være villige til å bruke adekvat prevensjon (for å inkludere effektive barriereprevensjonsmetoder) eller å avstå fullstendig fra heteroseksuelt samleie mens de er på protokollbehandling.
UTSLUTTELSESKRITERIER:
Gravid eller ammende på grunn av et ukjent potensiale for teratogene eller abortfremkallende effekter.
Humant immunsviktvirus (HIV) serologi negativ. HIV-positive pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling er ekskludert fra studien på grunn av mulige farmakokinetiske interaksjoner med flavopiridol. I tillegg er biologien til HIV-assosierte DLBCL-er ofte ganske forskjellig fra HIV-negative sykdommer på grunn av involvering av Epstein Barr-virus (EBV).
Hepatitt B overflateantigen negativ.
Aktivt sentralnervesystem (CNS) lymfom. Disse pasientene har en dårlig prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser.
Historie med inflammatorisk tarmsykdom med mindre denne har vært inaktiv i en periode på 2 eller flere år.
Gjenoppretting fra toksisitet av tidligere behandling til en grad 1 eller lavere.
Systemisk cellegift eller eksperimentell behandling innen 4 uker etter behandling.
Hvite blodlegemer (WBC) større enn 100 000 celler/mcL.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Flavopiridol hos lymfompasienter
Flavopiridol 30 mg/m^2 gis ukentlig i 4 uker etterfulgt av en 2 ukers pause i opptil 6 sykluser.
Det gis gjennom en vene som en 30 minutters infusjon etterfulgt av en 4 timers infusjon.
|
Flavopiridol 30 mg/m^2 gis ukentlig i 4 uker etterfulgt av en 2 ukers pause i opptil 6 sykluser.
Det gis gjennom en vene som en 30 minutters infusjon etterfulgt av en 4 timers infusjon.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med uønskede hendelser (f.eks. toksisitet)
Tidsramme: 47 måneder
|
Her er antall deltakere med uønskede hendelser.
For en detaljert liste over uønskede hendelser, se bivirkningsmodulen.
|
47 måneder
|
|
Responsrate (fullstendig respons (CR) og delvis respons (PR))
Tidsramme: 16.02.2007 - 20.01.2011
|
Responsen ble vurdert av Cheson-kriteriene.
Fullstendig respons er fullstendig forsvinning av alle påvisbare kliniske og radiografiske bevis på sykdom og forsvinning av alle sykdomsrelaterte symptomer hvis de er tilstede før terapi, og normalisering av de biokjemiske abnormitetene (f.eks. (LDH) som definitivt kan tilskrives lymfomet.
Alle lymfeknuter må ha gått tilbake til normal størrelse (</= 1,5 cm i største diameter hvis > 1,5 cm før behandling).
Tidligere involverte noder som var 1,1 til 1,5 cm i største diameter må ha redusert til </= 1 cm eller med mer enn 75 % i summen av produktene med de største diametrene (SPD).
Milten, hvis den anses å være forstørret før behandling, må ha gått tilbake i størrelse.
Delvis respons er en >/= 50 % reduksjon i SPD for 6 største dominerende noder eller nodalmasser.
Ingen økning i størrelse på noder, lever eller milt og ingen nye steder for sykdom.
Milt- og leverknuter må gå tilbake med >/= 50 % i SPD.
Benmarg er irrelevant for å bestemme en PR.
|
16.02.2007 - 20.01.2011
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Worland PJ, Kaur G, Stetler-Stevenson M, Sebers S, Sartor O, Sausville EA. Alteration of the phosphorylation state of p34cdc2 kinase by the flavone L86-8275 in breast carcinoma cells. Correlation with decreased H1 kinase activity. Biochem Pharmacol. 1993 Nov 17;46(10):1831-40. doi: 10.1016/0006-2952(93)90590-s.
- Arguello F, Alexander M, Sterry JA, Tudor G, Smith EM, Kalavar NT, Greene JF Jr, Koss W, Morgan CD, Stinson SF, Siford TJ, Alvord WG, Klabansky RL, Sausville EA. Flavopiridol induces apoptosis of normal lymphoid cells, causes immunosuppression, and has potent antitumor activity In vivo against human leukemia and lymphoma xenografts. Blood. 1998 Apr 1;91(7):2482-90.
- Byrd JC, Peterson BL, Gabrilove J, Odenike OM, Grever MR, Rai K, Larson RA; Cancer and Leukemia Group B. Treatment of relapsed chronic lymphocytic leukemia by 72-hour continuous infusion or 1-hour bolus infusion of flavopiridol: results from Cancer and Leukemia Group B study 19805. Clin Cancer Res. 2005 Jun 1;11(11):4176-81. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2276.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesykdommer
- Immunproliferative lidelser
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Lymfom
- Lymfom, B-celle
- Lymfom, stor B-celle, diffus
- Lymfom, mantelcelle
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Vekststoffer
- Veksthemmere
- Proteinkinasehemmere
- Alvocidib
Andre studie-ID-numre
- 070081
- 07-C-0081
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .