Flavopiridol para Tratar Linfoma de Células do Manto Recidivante ou Linfoma Difuso de Células B Grandes
Um estudo de fase I/II de flavopiridol em linfoma de células do manto recidivante ou refratário (MCL) e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
Fundo:
O linfoma de células do manto (MCL) e o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) são subtipos agressivos de linfoma não-Hodgkin.
O flavopiridol é um medicamento experimental que funciona de maneira diferente da quimioterapia padrão e pode atingir anormalidades nas células MCL e DLBCL, como um excesso de proteína que impede a morte das células tumorais.
Um desafio no desenvolvimento do flavopiridol para tratamento tem sido determinar seu esquema de dosagem ideal. O cronograma usado para este estudo é eficaz em um tipo de leucemia chamada leucemia linfocítica crônica (CLL) e também pode beneficiar pacientes com MCL e DLBCL.
Objetivos.
Para determinar a dose mais alta de flavopiridol que pode ser administrada com segurança a pacientes com MCL recidivante e DLBCL no esquema de dosagem detalhado abaixo
Para avaliar a resposta do tumor ao flavopiridol administrado no esquema de dosagem do teste
Elegibilidade:
Pacientes com 18 anos de idade ou mais com recidiva de MCL ou DLBCL
Projeto:
O flavopiridol é administrado em quatro doses diferentes, começando com a dose mais baixa para o primeiro grupo de três a seis pacientes e aumentando nos grupos subsequentes, dependendo dos efeitos colaterais da dose anterior. O medicamento é administrado semanalmente por 4 semanas, seguido de uma pausa de 2 semanas (um ciclo) por até seis ciclos. É administrado através de uma veia como uma infusão de 30 minutos seguida de uma infusão de 4 horas.
Os pacientes passam pelos seguintes procedimentos para estudos de pesquisa e para avaliar o efeito do tratamento no tumor:
- Exames de sangue
- Biópsias de linfonodos, medula óssea e tumorais
- Linfaférese para coletar células sanguíneas para pesquisa
- Estadiamento da doença com estudos de imagem (tomografia computadorizada (TC), tomografia por emissão de pósitrons (PET) e/ou ressonância magnética (MRI) após cada 2 ciclos
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Fundo:
O flavopiridol é um composto sintético de N-metilpiperidinil, clorofenil flavona que tem como alvo várias vias e processos celulares diferentes.
Ele funciona através de vários mecanismos diferentes que incluem a inibição de quinases dependentes de ciclina e o complexo ciclina D-1 que é superexpresso no linfoma de células do manto. O flavopiridol também demonstrou atividade em linhagens de células de linfoma difuso de grandes células B semelhantes a B ativadas.
Um dos grandes desafios no desenvolvimento do flavopiridol e na sua aplicação clínica tem sido a determinação do esquema posológico ideal. Seguindo vários esquemas posológicos diferentes, uma estratégia que tem se mostrado muito promissora na leucemia linfocítica crônica (LLC) é a aplicação dos chamados esquemas híbridos da droga (uma infusão por tempo intermediário após uma dose em bolus).
Objetivos.
Avalie a toxicidade e a segurança da administração deste esquema híbrido.
Avalie a taxa de resposta do esquema híbrido de flavopiridol em linfoma de células do manto recidivante (MCL) e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL).
Elegibilidade:
MCL recidivante ou DLBCL.
Status de desempenho (P.S.) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2.
Idade maior ou igual a 18 anos.
Sorologia do vírus da imunodeficiência humana (HIV) negativa
Projeto:
Fase I/II.
A porção da Fase I consiste em 3-4 níveis de dose de 3-6 pacientes cada.
Administre vezes semanais 4 e depois 2 semanas de folga (1 ciclo). Refaça a cada 2 ciclos. Continue se resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou doença estável (SD) por até 6 ciclos. As reduções de dose para toxicidade serão abordadas no protocolo.
A parte da Fase II do estudo será um projeto de dois estágios ideal de Simon: projetado para descartar uma taxa de resposta de 20% (p0 = 0,20) em favor de uma taxa de resposta de 45% (p1 = 0,45).
O tamanho máximo da amostra a ser acumulado para este estudo será de 71 pacientes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE ELEIÇÃO:
Linfoma de células do manto previamente tratado ou linfoma difuso de grandes células B (incluindo linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B; linfoma transformado de grandes células B; linfoma folicular de grandes células B de grau IIIB; linfoma intravascular de grandes células B).
Diagnóstico patológico confirmado no National Cancer Institute, National Institutes of Health (NIH).
Doença mensurável recorrente (doença mensurável em 2 dimensões ou doença leucêmica que pode ser quantificada e acompanhada).
Tratamento prévio baseado em antraciclina para pacientes com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL).
Idade superior a 18 anos.
Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 ou superior.
Função de órgão principal: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior que 1.000/mcL, plaquetas maior que 50.000/mcL, creatinina menor que 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina maior que 60 ml/min; transaminase glutâmico pirúvica (SGPT) sérica inferior a 5 x limite superior do normal; bilirrubina inferior a 2 mg/dL (total), exceto inferior a 5 mg/dL em pacientes com síndrome de Gilbert definida por mais de 80% não conjugada. Os requisitos de ANC e plaquetas devem ser atendidos independentemente da transfusão.
Consentimento informado e vontade de usar métodos contraceptivos por homens e mulheres.
Ambos os pacientes, homens e mulheres, devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos adequados (para incluir métodos contraceptivos de barreira eficazes) ou abster-se completamente de relações sexuais heterossexuais durante o tratamento de protocolo.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Grávida ou amamentando devido a um potencial desconhecido para efeitos teratogênicos ou abortivos.
Sorologia do vírus da imunodeficiência humana (HIV) negativa. Pacientes HIV positivos recebendo terapia anti-retroviral combinada são excluídos do estudo devido a possíveis interações farmacocinéticas com o flavopiridol. Além disso, a biologia dos DLBCLs associados ao HIV é muitas vezes bastante diferente da doença HIV negativa devido ao envolvimento do vírus Epstein Barr (EBV).
Antígeno de superfície da hepatite B negativo.
Linfoma ativo do sistema nervoso central (SNC). Esses pacientes têm um prognóstico ruim e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos adversos neurológicos e outros.
História de doença inflamatória intestinal, a menos que tenha estado inativa por um período de 2 ou mais anos.
Recuperação da toxicidade da terapia anterior para um grau 1 ou menos.
Tratamentos citotóxicos sistêmicos ou experimentais dentro de 4 semanas de tratamento.
Glóbulo branco (WBC) maior que 100.000 células/mcL.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Flavopiridol em pacientes com linfoma
Flavopiridol 30 mg/m^2 é administrado semanalmente por 4 semanas, seguido por um intervalo de 2 semanas por até 6 ciclos.
É administrado através de uma veia como uma infusão de 30 minutos seguida de uma infusão de 4 horas.
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Flavopiridol 30 mg/m^2 é administrado semanalmente por 4 semanas, seguido por um intervalo de 2 semanas por até 6 ciclos.
É administrado através de uma veia como uma infusão de 30 minutos seguida de uma infusão de 4 horas.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos (por exemplo, toxicidade)
Prazo: 47 meses
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Aqui está o número de participantes com eventos adversos.
Para obter uma lista detalhada de eventos adversos, consulte o módulo de eventos adversos.
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47 meses
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Taxa de Resposta (Resposta Completa (CR) e Resposta Parcial (PR))
Prazo: 16/02/2007 - 20/01/2011
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A resposta foi avaliada pelos critérios de Cheson.
A resposta completa é o desaparecimento completo de todas as evidências clínicas e radiográficas detectáveis da doença e o desaparecimento de todos os sintomas relacionados à doença, se presentes antes da terapia, e a normalização dessas anormalidades bioquímicas (por exemplo, (LDH) definitivamente atribuíveis ao linfoma).
Todos os gânglios linfáticos devem ter regredido ao tamanho normal (</= 1,5 cm no maior diâmetro se > 1,5 cm antes da terapia).
Nódulos previamente envolvidos que tinham 1,1 a 1,5 cm de maior diâmetro devem ter diminuído para </= 1 cm ou mais de 75% na soma dos produtos dos maiores diâmetros (SPD).
O baço, se considerado aumentado antes da terapia, deve ter regredido de tamanho.
A resposta parcial é uma diminuição >/= 50% no SPD dos 6 maiores nós dominantes ou massas nodais.
Sem aumento no tamanho dos gânglios, fígado ou baço e sem novos locais de doença.
Nódulos esplênicos e hepáticos devem regredir >/= 50% no SPD.
A medula óssea é irrelevante para a determinação de uma RP.
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16/02/2007 - 20/01/2011
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Worland PJ, Kaur G, Stetler-Stevenson M, Sebers S, Sartor O, Sausville EA. Alteration of the phosphorylation state of p34cdc2 kinase by the flavone L86-8275 in breast carcinoma cells. Correlation with decreased H1 kinase activity. Biochem Pharmacol. 1993 Nov 17;46(10):1831-40. doi: 10.1016/0006-2952(93)90590-s.
- Arguello F, Alexander M, Sterry JA, Tudor G, Smith EM, Kalavar NT, Greene JF Jr, Koss W, Morgan CD, Stinson SF, Siford TJ, Alvord WG, Klabansky RL, Sausville EA. Flavopiridol induces apoptosis of normal lymphoid cells, causes immunosuppression, and has potent antitumor activity In vivo against human leukemia and lymphoma xenografts. Blood. 1998 Apr 1;91(7):2482-90.
- Byrd JC, Peterson BL, Gabrilove J, Odenike OM, Grever MR, Rai K, Larson RA; Cancer and Leukemia Group B. Treatment of relapsed chronic lymphocytic leukemia by 72-hour continuous infusion or 1-hour bolus infusion of flavopiridol: results from Cancer and Leukemia Group B study 19805. Clin Cancer Res. 2005 Jun 1;11(11):4176-81. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2276.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma Não-Hodgkin
- Linfoma
- Linfoma de Células B
- Linfoma de Células B Grandes Difuso
- Linfoma de Células do Manto
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Inibidores de proteína quinase
- Alvocidibe
Outros números de identificação do estudo
- 070081
- 07-C-0081
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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