Флавопиридол для лечения рецидива мантийноклеточной лимфомы или диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы
Исследование фазы I/II флавопиридола при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме из мантийных клеток (MCL) и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме (DLBCL)
Фон:
Лимфома из мантийных клеток (MCL) и диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) являются агрессивными подтипами неходжкинской лимфомы.
Флавопиридол — это экспериментальный препарат, действие которого отличается от стандартной химиотерапии, и он может воздействовать на аномалии в клетках MCL и DLBCL, такие как избыток белка, который предотвращает гибель опухолевых клеток.
Задача разработки флавопиридола для лечения заключалась в определении его оптимального режима дозирования. Схема, использованная в этом исследовании, эффективна при типе лейкемии, называемой хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), и может также принести пользу пациентам с МКЛ и ДВККЛ.
Цели:
Определить максимальную дозу флавопиридола, которую можно безопасно назначать пациентам с рецидивом MCL и DLBCL по схеме дозирования, подробно описанной ниже.
Для оценки ответа опухоли на флавопиридол, вводимый по графику тестового дозирования.
Право на участие:
Пациенты в возрасте 18 лет и старше с рецидивом MCL или DLBCL
Дизайн:
Флавопиридол вводят в четырех различных дозах, начиная с самой низкой дозы для первой группы из трех-шести пациентов и увеличивая ее для последующих групп в зависимости от побочных эффектов предыдущей дозы. Препарат вводят еженедельно в течение 4 недель с последующим 2-недельным перерывом (один цикл) до шести циклов. Его вводят через вену в виде 30-минутной инфузии, за которой следует 4-часовая инфузия.
Пациенты проходят следующие процедуры для научных исследований и оценки влияния лечения на опухоль:
- Анализы крови
- Биопсия лимфатических узлов, костного мозга и опухоли
- Лимфаферез для сбора клеток крови для исследования
- Стадирование заболевания с визуализирующими исследованиями (компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и/или магнитно-резонансная томография (МРТ) после каждых 2 циклов
Обзор исследования
Подробное описание
Фон:
Флавопиридол представляет собой синтетическое соединение N-метилпиперидинила, хлорфенилфлавона, которое нацелено на ряд различных клеточных путей и процессов.
Он работает через несколько различных механизмов, которые включают ингибирование циклинзависимых киназ и комплекса циклина D-1, который сверхэкспрессируется при лимфоме из клеток мантии. Флавопиридол также продемонстрировал активность в клеточных линиях активированной В-подобной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы.
Одной из серьезных проблем при разработке флавопиридола и его клиническом применении было определение оптимального режима дозирования. Следуя нескольким различным схемам дозирования, одной из стратегий, которая оказалась очень многообещающей при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ), является применение так называемых гибридных схем введения препарата (инфузия в течение промежуточного времени после болюсной дозы).
Цели:
Оцените токсичность и безопасность введения этого гибридного графика.
Оцените скорость ответа гибридной схемы флавопиридола при рецидиве лимфомы клеток мантии (MCL) и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме (DLBCL).
Право на участие:
Рецидив MCL или DLBCL.
Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (P.S.) меньше или равен 2.
Возраст больше или равен 18 годам.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) серологически отрицательный
Дизайн:
Фаза I/II.
Часть фазы I состоит из 3-4 уровней дозы по 3-6 пациентов в каждом.
Администрирование еженедельно раза 4, а затем 2 недели перерыв (1 цикл). Переустанавливайте после каждых 2-х циклов. Продолжайте при полном ответе (CR), частичном ответе (PR) или стабильном заболевании (SD) до 6 циклов. Уменьшение дозы в связи с токсичностью будет рассмотрено в протоколе.
Фаза II исследования будет представлять собой оптимальный двухэтапный план Саймона: он разработан таким образом, чтобы исключить 20%-ную частоту ответов (p0=0,20) в пользу 45%-й частоты ответов (p1=0,45).
Максимальный размер выборки для этого исследования составит 71 пациент.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
- КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ:
Ранее леченная мантийно-клеточная лимфома или диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (включая средостенную (тимусную) крупноклеточную В-клеточную лимфому; трансформированную крупноклеточную В-клеточную лимфому; крупноклеточную В-клеточную лимфому фолликулярной степени IIIB; внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому).
Подтвержденный патологический диагноз в Национальном институте рака, Национальных институтах здоровья (NIH).
Рецидивирующее измеримое заболевание (измеримое заболевание в 2 измерениях или лейкемическое заболевание, которое можно количественно оценить и отслеживать).
Предварительное лечение на основе антрациклинов у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ДВККЛ).
Возраст старше 18 лет.
Эффективность Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2 или выше.
Функция основных органов: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) более 1000/мкл, тромбоцитов более 50 000/мкл, креатинина менее 1,5 мг/дл или клиренса креатинина более 60 мл/мин; сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) менее чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы; билирубин менее 2 мг/дл (общий), за исключением менее 5 мг/дл у пациентов с синдромом Жильбера, что определяется более чем 80% неконъюгированного билирубина. Требования к ANC и тромбоцитам должны выполняться независимо от переливания крови.
Информированное согласие и готовность использовать контрацепцию как мужчин, так и женщин.
Как мужчины, так и женщины должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию (включая эффективные барьерные методы контрацепции) или полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов во время лечения по протоколу.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
Беременные или кормящие грудью из-за неизвестного потенциала тератогенных или абортивных эффектов.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) серологически отрицательный. ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, исключаются из исследования из-за возможных фармакокинетических взаимодействий с флавопиридолом. Кроме того, биология ВИЧ-ассоциированных DLBCL часто сильно отличается от ВИЧ-негативного заболевания из-за участия вируса Эпштейна-Барра (EBV).
Поверхностный антиген гепатита В отрицательный.
Активная лимфома центральной нервной системы (ЦНС). Эти пациенты имеют плохой прогноз, поскольку у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
История воспалительного заболевания кишечника, если оно не было неактивным в течение 2 или более лет.
Восстановление от токсичности предшествующей терапии до степени 1 или ниже.
Системное цитотоксическое или экспериментальное лечение в течение 4 недель после лечения.
Лейкоциты (WBC) более 100 000 клеток/мкл.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: Нет данных
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Флавопиридол у больных лимфомой
Флавопиридол в дозе 30 мг/м2 вводят еженедельно в течение 4 недель с последующим двухнедельным перерывом до 6 циклов.
Его вводят через вену в виде 30-минутной инфузии, а затем 4-часовой инфузии.
|
Флавопиридол в дозе 30 мг/м2 вводят еженедельно в течение 4 недель с последующим двухнедельным перерывом до 6 циклов.
Его вводят через вену в виде 30-минутной инфузии, а затем 4-часовой инфузии.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями (например, токсичность)
Временное ограничение: 47 месяцев
|
Вот количество участников с неблагоприятными событиями.
Подробный список нежелательных явлений см. в модуле нежелательных явлений.
|
47 месяцев
|
|
Частота ответов (полный ответ (CR) и частичный ответ (PR))
Временное ограничение: 16.02.2007 - 20.01.2011
|
Ответ оценивали по критериям Чесона.
Полный ответ представляет собой полное исчезновение всех обнаруживаемых клинических и рентгенологических признаков заболевания и исчезновение всех симптомов, связанных с заболеванием, если они присутствовали до терапии, и нормализацию тех биохимических отклонений (например, (ЛДГ), которые определенно связаны с лимфомой.
Все лимфатические узлы должны регрессировать до нормального размера (</= 1,5 см в наибольшем диаметре, если > 1,5 см до лечения).
Ранее вовлеченные узлы, которые были от 1,1 до 1,5 см в наибольшем диаметре, должны были уменьшиться до </= 1 см или более чем на 75% в сумме произведений наибольшего диаметра (SPD).
Селезенка, если она считалась увеличенной до терапии, должна была регрессировать в размерах.
Частичный ответ представляет собой >/= 50% снижение SPD 6 крупнейших доминантных лимфоузлов или узловых образований.
Нет увеличения размеров узлов, печени или селезенки и новых очагов заболевания.
Селезеночные и печеночные узлы должны регрессировать на>/= 50% при СПД.
Костный мозг не имеет значения для определения PR.
|
16.02.2007 - 20.01.2011
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Worland PJ, Kaur G, Stetler-Stevenson M, Sebers S, Sartor O, Sausville EA. Alteration of the phosphorylation state of p34cdc2 kinase by the flavone L86-8275 in breast carcinoma cells. Correlation with decreased H1 kinase activity. Biochem Pharmacol. 1993 Nov 17;46(10):1831-40. doi: 10.1016/0006-2952(93)90590-s.
- Arguello F, Alexander M, Sterry JA, Tudor G, Smith EM, Kalavar NT, Greene JF Jr, Koss W, Morgan CD, Stinson SF, Siford TJ, Alvord WG, Klabansky RL, Sausville EA. Flavopiridol induces apoptosis of normal lymphoid cells, causes immunosuppression, and has potent antitumor activity In vivo against human leukemia and lymphoma xenografts. Blood. 1998 Apr 1;91(7):2482-90.
- Byrd JC, Peterson BL, Gabrilove J, Odenike OM, Grever MR, Rai K, Larson RA; Cancer and Leukemia Group B. Treatment of relapsed chronic lymphocytic leukemia by 72-hour continuous infusion or 1-hour bolus infusion of flavopiridol: results from Cancer and Leukemia Group B study 19805. Clin Cancer Res. 2005 Jun 1;11(11):4176-81. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2276.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Лимфопролиферативные заболевания
- Лимфатические заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Лимфома, неходжкинская
- Лимфома
- Лимфома, В-клеточная
- Лимфома, крупная В-клеточная, диффузная
- Лимфома, мантийно-клеточная
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Вещества роста
- Ингибиторы роста
- Ингибиторы протеинкиназы
- Алвоцидиб
Другие идентификационные номера исследования
- 070081
- 07-C-0081
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .