Flavopiridol para tratar el linfoma de células del manto recidivante o el linfoma difuso de células B grandes
Un estudio de fase I/II de flavopiridol en linfoma de células del manto (MCL) en recaída o refractario y linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)
Fondo:
El linfoma de células del manto (MCL) y el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) son subtipos agresivos de linfoma no Hodgkin.
El flavopiridol es un fármaco en investigación que funciona de manera diferente a la quimioterapia estándar y puede atacar anomalías en las células del MCL y DLBCL, como un exceso de proteína que evita que las células tumorales mueran.
Un desafío en el desarrollo de flavopiridol para el tratamiento ha sido determinar su programa de dosificación óptimo. El programa utilizado para este estudio es efectivo en un tipo de leucemia llamada leucemia linfocítica crónica (LLC) y también puede beneficiar a los pacientes con MCL y DLBCL.
Objetivos:
Determinar la dosis más alta de flavopiridol que se puede administrar de manera segura a pacientes con LCM y DLBCL recidivantes en el programa de dosificación que se detalla a continuación.
Evaluar la respuesta del tumor al flavopiridol administrado en el programa de dosificación de prueba
Elegibilidad:
Pacientes de 18 años de edad y mayores con MCL recidivante o DLBCL
Diseño:
El flavopiridol se administra en cuatro niveles de dosis diferentes, comenzando con la dosis más baja para el primer grupo de tres a seis pacientes y aumentando con los grupos posteriores, según los efectos secundarios de la dosis anterior. El medicamento se administra semanalmente durante 4 semanas seguido de un descanso de 2 semanas (un ciclo) hasta por seis ciclos. Se administra a través de una vena como una infusión de 30 minutos seguida de una infusión de 4 horas.
Los pacientes se someten a los siguientes procedimientos para estudios de investigación y para evaluar el efecto del tratamiento sobre el tumor:
- Análisis de sangre
- Biopsias de ganglios linfáticos, médula ósea y tumores
- Linfaféresis para recolectar glóbulos para investigación
- Estadificación de la enfermedad con estudios de imagen (tomografía computarizada (TC), tomografía por emisión de positrones (PET) y/o resonancia magnética (RM) después de cada 2 ciclos
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Fondo:
El flavopiridol es un compuesto sintético de N-metilpiperidinil, clorofenil flavona que se dirige a una serie de vías y procesos celulares diferentes.
Funciona a través de varios mecanismos diferentes que incluyen la inhibición de las quinasas dependientes de ciclina y el complejo ciclina D-1 que se sobreexpresa en el linfoma de células del manto. Flavopiridol también ha demostrado actividad en líneas celulares de linfoma de células B grandes difusas similares a B activadas.
Uno de los grandes desafíos en el desarrollo de flavopiridol y su aplicación clínica ha sido determinar su pauta posológica óptima. Siguiendo varios esquemas de dosificación diferentes, una estrategia que ha sido muy prometedora en la leucemia linfocítica crónica (LLC) es la aplicación de los denominados esquemas híbridos del fármaco (una infusión durante un tiempo intermedio después de una dosis en bolo).
Objetivos:
Evaluar la toxicidad y seguridad de la administración de este programa híbrido.
Evaluar la tasa de respuesta del esquema híbrido de flavopiridol en el linfoma de células del manto (MCL) recidivante y el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
Elegibilidad:
MCL o DLBCL recidivantes.
Estado funcional (P.S.) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2.
Edad mayor o igual a 18 años.
Serología negativa para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Diseño:
Fase I/II.
La porción de la Fase I consta de 3-4 niveles de dosis de 3-6 pacientes cada uno.
Administrar 4 tiempos semanales y luego 2 semanas de descanso (1 ciclo). Vuelva a realizar la etapa después de cada 2 ciclos. Continuar si hay respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) hasta por 6 ciclos. Las reducciones de dosis por toxicidad se abordarán en el protocolo.
La parte de la fase II del estudio será un diseño óptimo de dos etapas de Simon: diseñado para descartar una tasa de respuesta del 20 % (p0=0,20) a favor de una tasa de respuesta del 45 % (p1=0,45).
El tamaño máximo de muestra que se acumulará para este estudio será de 71 pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIO DE ELEGIBILIDAD:
Linfoma de células del manto previamente tratado o linfoma difuso de células B grandes (para incluir linfoma de células B grandes mediastínico (tímico); linfoma de células B grandes transformado; linfoma de células B grandes de grado IIIB folicular; linfoma de células B grandes intravascular).
Diagnóstico patológico confirmado en el Instituto Nacional del Cáncer, Institutos Nacionales de Salud (NIH).
Enfermedad medible recurrente (enfermedad medible en 2 dimensiones o enfermedad leucémica que se puede cuantificar y seguir).
Tratamiento previo basado en antraciclinas para pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
Edad mayor de 18 años.
Desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 2 o mejor.
Función de órganos principales: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior a 1000/mcL, plaquetas superior a 50 000/mcL, creatinina inferior a 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina superior a 60 ml/min; transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) menos de 5 veces el límite superior de lo normal; bilirrubina inferior a 2 mg/dl (total) excepto inferior a 5 mg/dl en pacientes con síndrome de Gilbert definido por más del 80 % no conjugado. Los requisitos de ANC y plaquetas deben cumplirse independientemente de la transfusión.
Consentimiento informado y voluntad de usar métodos anticonceptivos por parte de hombres y mujeres.
Tanto los pacientes masculinos como femeninos deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados (que incluyan métodos anticonceptivos de barrera efectivos) oa abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales durante el tratamiento del protocolo.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Embarazada o lactante debido a un potencial desconocido de efectos teratogénicos o abortivos.
Serología negativa para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada se excluyen del estudio debido a posibles interacciones farmacocinéticas con flavopiridol. Además, la biología de los DLBCL asociados con el VIH es a menudo bastante diferente de la enfermedad VIH negativa debido a la participación del virus de Epstein Barr (EBV).
Antígeno de superficie de hepatitis B negativo.
Linfoma activo del sistema nervioso central (SNC). Estos pacientes tienen un mal pronóstico porque con frecuencia desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de los eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal a menos que esta haya estado inactiva por un período de 2 o más años.
Recuperación de la toxicidad de la terapia previa a un grado 1 o menos.
Tratamientos citotóxicos sistémicos o experimentales dentro de las 4 semanas de tratamiento.
Glóbulos blancos (WBC) mayores de 100,000 células/mcL.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Flavopiridol en pacientes con linfoma
Flavopiridol 30 mg/m^2 se administra semanalmente durante 4 semanas seguido de un descanso de 2 semanas hasta 6 ciclos.
Se administra a través de una vena como una infusión de 30 minutos seguida de una infusión de 4 horas.
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Flavopiridol 30 mg/m^2 se administra semanalmente durante 4 semanas seguido de un descanso de 2 semanas hasta 6 ciclos.
Se administra a través de una vena como una infusión de 30 minutos seguida de una infusión de 4 horas.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos (p. ej., toxicidad)
Periodo de tiempo: 47 meses
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Este es el número de participantes con eventos adversos.
Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
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47 meses
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Tasa de respuesta (respuesta completa (CR) y respuesta parcial (PR))
Periodo de tiempo: 16/02/2007 - 20/01/2011
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La respuesta se evaluó mediante los criterios de Cheson.
La respuesta completa es la desaparición completa de todas las pruebas clínicas y radiográficas detectables de la enfermedad y la desaparición de todos los síntomas relacionados con la enfermedad, si estaban presentes antes del tratamiento, y la normalización de las anomalías bioquímicas (p. ej., LDH) definitivamente asignables al linfoma.
Todos los ganglios linfáticos deben haber regresado a su tamaño normal (</= 1,5 cm en el diámetro mayor si > 1,5 cm antes de la terapia).
Los ganglios previamente afectados que tenían un diámetro mayor de 1,1 a 1,5 cm deben haber disminuido a </= 1 cm o en más del 75 % en la suma de los productos de los diámetros mayores (SPD).
Si se considera que el bazo está agrandado antes de la terapia, debe haber retrocedido en tamaño.
La respuesta parcial es una disminución >/= 50% en el SPD de 6 ganglios dominantes más grandes o masas ganglionares.
Sin aumento en el tamaño de los ganglios, hígado o bazo y sin nuevos sitios de enfermedad.
Los nódulos esplénicos y hepáticos deben retroceder >/= 50% en el SPD.
La médula ósea es irrelevante para la determinación de un PR.
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16/02/2007 - 20/01/2011
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Worland PJ, Kaur G, Stetler-Stevenson M, Sebers S, Sartor O, Sausville EA. Alteration of the phosphorylation state of p34cdc2 kinase by the flavone L86-8275 in breast carcinoma cells. Correlation with decreased H1 kinase activity. Biochem Pharmacol. 1993 Nov 17;46(10):1831-40. doi: 10.1016/0006-2952(93)90590-s.
- Arguello F, Alexander M, Sterry JA, Tudor G, Smith EM, Kalavar NT, Greene JF Jr, Koss W, Morgan CD, Stinson SF, Siford TJ, Alvord WG, Klabansky RL, Sausville EA. Flavopiridol induces apoptosis of normal lymphoid cells, causes immunosuppression, and has potent antitumor activity In vivo against human leukemia and lymphoma xenografts. Blood. 1998 Apr 1;91(7):2482-90.
- Byrd JC, Peterson BL, Gabrilove J, Odenike OM, Grever MR, Rai K, Larson RA; Cancer and Leukemia Group B. Treatment of relapsed chronic lymphocytic leukemia by 72-hour continuous infusion or 1-hour bolus infusion of flavopiridol: results from Cancer and Leukemia Group B study 19805. Clin Cancer Res. 2005 Jun 1;11(11):4176-81. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2276.
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Otros números de identificación del estudio
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