Flavopiridolo per il trattamento del linfoma mantellare recidivato o del linfoma diffuso a grandi cellule B
Uno studio di fase I/II sul flavopiridolo nel linfoma mantellare recidivante o refrattario (MCL) e nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
Sfondo:
Il linfoma mantellare (MCL) e il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) sono sottotipi aggressivi di linfoma non Hodgkin.
Il flavopiridolo è un farmaco sperimentale che funziona in modo diverso dalla chemioterapia standard e può mirare ad anomalie nelle cellule MCL e DLBCL, come un eccesso proteico che impedisce alle cellule tumorali di morire.
Una sfida nello sviluppo del flavopiridolo per il trattamento è stata la determinazione del suo programma di dosaggio ottimale. Il programma utilizzato per questo studio è efficace in un tipo di leucemia chiamata leucemia linfocitica cronica (CLL) e può essere di beneficio anche per i pazienti con MCL e DLBCL.
Obiettivi:
Per determinare la dose più alta di flavopiridolo che può essere somministrata in modo sicuro a pazienti con MCL recidivato e DLBCL al programma di dosaggio dettagliato di seguito
Per valutare la risposta del tumore al flavopiridolo somministrato al programma di dosaggio del test
Eleggibilità:
Pazienti di età pari o superiore a 18 anni con MCL recidivato o DLBCL
Progetto:
Il flavopiridolo viene somministrato a quattro diversi livelli di dose, a partire dalla dose più bassa per il primo gruppo da tre a sei pazienti e aumentando con i gruppi successivi, a seconda degli effetti collaterali alla dose precedente. Il farmaco viene somministrato settimanalmente per 4 settimane seguite da una pausa di 2 settimane (un ciclo) per un massimo di sei cicli. Viene somministrato attraverso una vena come infusione di 30 minuti seguita da un'infusione di 4 ore.
I pazienti vengono sottoposti alle seguenti procedure per studi di ricerca e per valutare l'effetto del trattamento sul tumore:
- Analisi del sangue
- Biopsie linfonodali, midollari e tumorali
- Linfaferesi per raccogliere le cellule del sangue per la ricerca
- Stadiazione della malattia con studi di imaging (tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni (PET) e/o risonanza magnetica per immagini (MRI) ogni 2 cicli
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Sfondo:
Il flavopiridolo è un composto sintetico di N-metilpiperidinile, clorofenil flavone che prende di mira una serie di percorsi e processi cellulari diversi.
Funziona attraverso diversi meccanismi che includono l'inibizione delle chinasi dipendenti dalla ciclina e il complesso ciclina D-1 che è sovraespresso nel linfoma a cellule del mantello. Il flavopiridolo ha anche dimostrato attività nelle linee cellulari di linfoma diffuso a grandi cellule B di tipo B attivato.
Una delle grandi sfide nello sviluppo del flavopiridolo e nella sua applicazione clinica è stata determinare il suo programma di dosaggio ottimale. Seguendo diversi schemi di dosaggio, una strategia molto promettente nella leucemia linfocitica cronica (LLC) è l'applicazione dei cosiddetti schemi ibridi del farmaco (un'infusione per un tempo intermedio dopo una dose in bolo).
Obiettivi:
Valutare la tossicità e la sicurezza della somministrazione di questo programma ibrido.
Valutare il tasso di risposta del programma ibrido di flavopiridolo nel linfoma mantellare recidivato (MCL) e nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).
Eleggibilità:
MCL recidivato o DLBCL.
Performance status (P.S.) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2.
Età maggiore o uguale a 18 anni.
Sierologia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativa
Progetto:
Fase I/II.
La porzione di fase I consiste in 3-4 livelli di dose di 3-6 pazienti ciascuno.
Somministrare volte settimanali 4 e poi 2 settimane di riposo (1 ciclo). Ripetere dopo ogni 2 cicli. Continuare in caso di risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) per un massimo di 6 cicli. Le riduzioni della dose per la tossicità saranno affrontate nel protocollo.
La parte di fase II dello studio sarà un disegno a due stadi ottimale di Simon: progettato per escludere un tasso di risposta del 20% (p0=0,20) a favore di un tasso di risposta del 45% (p1=0,45).
La dimensione massima del campione da accumulare per questo studio sarà di 71 pazienti.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERI DI AMMISSIBILITÀ:
Linfoma mantellare precedentemente trattato o linfoma diffuso a grandi cellule B (per includere linfoma mediastinico (timico) a grandi cellule B; linfoma trasformato a grandi cellule B; linfoma follicolare a grandi cellule B di grado IIIB; linfoma intravascolare a grandi cellule B).
Diagnosi patologica confermata presso il National Cancer Institute, National Institutes of Health (NIH).
Malattia misurabile ricorrente (malattia misurabile in 2 dimensioni o malattia leucemica che può essere quantificata e seguita).
Precedente trattamento a base di antracicline per pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).
Età maggiore di 18 anni.
Performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 o superiore.
Funzionalità degli organi principali: conta assoluta dei neutrofili (ANC) superiore a 1000/mcL, piastrine superiore a 50.000/mcL, creatinina inferiore a 1,5 mg/dL o clearance della creatinina superiore a 60 ml/min; transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) inferiore a 5 volte il limite superiore della norma; bilirubina inferiore a 2 mg/dL (totale) eccetto inferiore a 5 mg/dL nei pazienti con sindrome di Gilbert come definito da più dell'80% non coniugato. I requisiti di ANC e piastrine devono essere soddisfatti indipendentemente dalla trasfusione.
Consenso informato e disponibilità all'uso della contraccezione da parte di uomini e donne.
Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile devono essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata (che includa efficaci metodi contraccettivi di barriera) o ad astenersi completamente da rapporti eterosessuali durante il trattamento del protocollo.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
Gravidanza o allattamento a causa di un potenziale sconosciuto di effetti teratogeni o abortivi.
Sierologia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativa. I pazienti HIV positivi che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione sono esclusi dallo studio a causa delle possibili interazioni farmacocinetiche con il flavopiridolo. Inoltre, la biologia del DLBCL associato all'HIV è spesso molto diversa dalla malattia HIV negativa a causa del coinvolgimento del virus Epstein Barr (EBV).
Antigene di superficie dell'epatite B negativo.
Linfoma attivo del sistema nervoso centrale (SNC). Questi pazienti hanno una prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo.
Storia di malattia infiammatoria intestinale a meno che questa non sia stata inattiva per un periodo di 2 o più anni.
Recupero dalla tossicità della terapia precedente a un grado 1 o inferiore.
Trattamenti sistemici citotossici o sperimentali entro 4 settimane dal trattamento.
Globuli bianchi (WBC) superiori a 100.000 cellule/mcL.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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SPERIMENTALE: Flavopiridolo nei pazienti con linfoma
Il flavopiridolo 30 mg/m^2 viene somministrato settimanalmente per 4 settimane seguite da una pausa di 2 settimane per un massimo di 6 cicli.
Viene somministrato attraverso una vena come infusione di 30 minuti seguita da un'infusione di 4 ore.
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Il flavopiridolo 30 mg/m^2 viene somministrato settimanalmente per 4 settimane seguite da una pausa di 2 settimane per un massimo di 6 cicli.
Viene somministrato attraverso una vena come infusione di 30 minuti seguita da un'infusione di 4 ore.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con eventi avversi (ad esempio tossicità)
Lasso di tempo: 47 mesi
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Ecco il numero di partecipanti con eventi avversi.
Per un elenco dettagliato degli eventi avversi vedere il modulo degli eventi avversi.
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47 mesi
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Tasso di risposta (risposta completa (CR) e risposta parziale (PR))
Lasso di tempo: 16/02/2007 - 20/01/2011
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La risposta è stata valutata dai criteri di Cheson.
La risposta completa è la completa scomparsa di tutte le prove cliniche e radiografiche rilevabili della malattia e la scomparsa di tutti i sintomi correlati alla malattia se presenti prima della terapia, e la normalizzazione di quelle anomalie biochimiche (ad es. (LDH) sicuramente attribuibili al linfoma.
Tutti i linfonodi devono essere regrediti a dimensioni normali (</= 1,5 cm di diametro massimo se > 1,5 cm prima della terapia).
I nodi precedentemente coinvolti che avevano un diametro massimo compreso tra 1,1 e 1,5 cm devono essere diminuiti a </= 1 cm o di oltre il 75% nella somma dei prodotti dei diametri maggiori (SPD).
La milza, se considerata ingrossata prima della terapia, deve essere regredita di dimensioni.
La risposta parziale è una diminuzione >/= 50% nell'SPD dei 6 maggiori linfonodi dominanti o masse linfonodali.
Nessun aumento delle dimensioni dei linfonodi, del fegato o della milza e nessun nuovo sito di malattia.
I noduli splenici ed epatici devono regredire di >/= 50% nell'SPD.
Il midollo osseo è irrilevante per la determinazione di un PR.
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16/02/2007 - 20/01/2011
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Worland PJ, Kaur G, Stetler-Stevenson M, Sebers S, Sartor O, Sausville EA. Alteration of the phosphorylation state of p34cdc2 kinase by the flavone L86-8275 in breast carcinoma cells. Correlation with decreased H1 kinase activity. Biochem Pharmacol. 1993 Nov 17;46(10):1831-40. doi: 10.1016/0006-2952(93)90590-s.
- Arguello F, Alexander M, Sterry JA, Tudor G, Smith EM, Kalavar NT, Greene JF Jr, Koss W, Morgan CD, Stinson SF, Siford TJ, Alvord WG, Klabansky RL, Sausville EA. Flavopiridol induces apoptosis of normal lymphoid cells, causes immunosuppression, and has potent antitumor activity In vivo against human leukemia and lymphoma xenografts. Blood. 1998 Apr 1;91(7):2482-90.
- Byrd JC, Peterson BL, Gabrilove J, Odenike OM, Grever MR, Rai K, Larson RA; Cancer and Leukemia Group B. Treatment of relapsed chronic lymphocytic leukemia by 72-hour continuous infusion or 1-hour bolus infusion of flavopiridol: results from Cancer and Leukemia Group B study 19805. Clin Cancer Res. 2005 Jun 1;11(11):4176-81. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2276.
Collegamenti utili
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del sistema immunitario
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Malattie linfoproliferative
- Malattie linfatiche
- Disturbi immunoproliferativi
- Linfoma non Hodgkin
- Linfoma
- Linfoma, cellule B
- Linfoma, a grandi cellule B, diffuso
- Linfoma, cellule del mantello
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori enzimatici
- Agenti antineoplastici
- Sostanze per la crescita
- Inibitori della crescita
- Inibitori della chinasi proteica
- Alvocidib
Altri numeri di identificazione dello studio
- 070081
- 07-C-0081
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