Problèmes pharmacocinétiques de la moxifloxacine plus rifapentine

De nouveaux médicaments sont nécessaires de toute urgence pour raccourcir la durée du traitement de la tuberculose (TB) et pour faciliter l'administration d'un traitement directement observé. Les données préliminaires indiquent qu'un régime de traitement de la tuberculose qui comprend la moxifloxacine plus la rifapentine peut avoir une excellente activité antituberculeuse qui pourrait permettre de raccourcir la durée totale du traitement de la tuberculose. Cependant, on sait peu de choses sur les interactions pharmacocinétiques possibles entre les deux médicaments chez l'homme. Plus spécifiquement, la moxifloxacine est métabolisée via la conjugaison de glucuronide et de sulfate en métabolites inactifs. Etant donné que la rifapentine induit l'activité des enzymes de phase II dont la glucuronosyltransférase et la sulfotransférase, il est possible que la rifapentine modifie la pharmacocinétique de la moxifloxacine. Cette étude sera une étude pharmacocinétique prospective monocentrique de phase I chez des sujets sains. L'essai comparera la pharmacocinétique de la moxifloxacine seule à celle de la moxifloxacine administrée avec de la rifapentine trois fois par semaine, chacune administrée par voie orale. L'essai se déroulera en deux parties : la partie I (jours 1 à 4) au cours de laquelle la moxifloxacine est administrée seule ; et la partie II (jours 5 à 19) au cours de laquelle la moxifloxacine est co-administrée avec la rifapentine trois fois par semaine. Un profil pharmacocinétique sur 24 heures de la moxifloxacine sera obtenu après l'administration d'une dose de moxifloxacine le jour 4 afin d'obtenir des données de base à l'état d'équilibre à une dose de 400 mg par jour. Au jour 5, la rifapentine sera ajoutée au régime à une dose de 900 mg trois fois par semaine, et un profil pharmacocinétique sur 48 heures pour la rifapentine et son métabolite, la 25-désacétyl-rifapentine, sera obtenu après la première dose. Au jour 19, des profils pharmacocinétiques de 72 heures pour la moxifloxacine, la rifapentine et la 25-désacétyl-rifapentine seront réalisés. Des évaluations de l'innocuité et de la tolérabilité seront effectuées à des intervalles désignés tout au long de l'étude. À partir du jour 1, les sujets recevront de la moxifloxacine 400 mg par jour pendant 19 jours (jours 1 à 19). À partir du jour 5, les sujets recevront également de la rifapentine 900 mg trois fois par semaine (à administrer les jours 5, 7, 9, 12, 14, 16 et 19). Les participants à l'étude seront 16 adultes en bonne santé, âgés de 18 à 65 ans, recrutés par l'école de médecine de l'Université Johns Hopkins. Les principaux objectifs de l'étude sont les suivants : comparer, chez des volontaires sains, la pharmacocinétique de la moxifloxacine seule à celle de la moxifloxacine co-administrée avec de la rifapentine trois fois par semaine et décrire l'innocuité et la tolérabilité de la moxifloxacine co-administrée avec de la rifapentine. L'objectif secondaire de l'étude est d'évaluer l'auto-induction du métabolisme par la rifapentine chez des volontaires sains recevant de la rifapentine trois fois par semaine. Le principal résultat de sécurité sera la proportion de sujets présentant une toxicité de grade 3 ou 4 associée aux médicaments à l'étude ou à tout événement indésirable grave. Les résultats de sécurité secondaires seront la proportion de sujets présentant une toxicité de grade 1 ou 2 associée aux médicaments à l'étude, et la proportion de sujets arrêtant les médicaments à l'étude pour une raison quelconque.