Traitement Antirétroviral Précoce et/ou Prophylaxie Précoce à l'Isoniazide Contre la Tuberculose chez l'Adulte Infecté par le VIH (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• Le principal avantage individuel de l'initiation très précoce du TAR est probablement une réduction de la morbidité sévère précoce définissant le SIDA et non définissant le SIDA. Alors que les maladies qui pourraient justifier une initiation précoce dans les pays à revenu élevé sont généralement non infectieuses (malignités non caractéristiques du sida, maladies rénales et maladies cardiovasculaires), la principale cause de morbidité précoce grave caractéristiques du sida en Afrique subsaharienne est la tuberculose et les principales causes de morbidité grave ne définissant pas le SIDA sont les maladies bactériennes non invasives. En raison d'un accès limité au diagnostic et aux soins, certaines personnes infectées par le VIH meurent de maladies infectieuses précoces avant d'atteindre les critères actuels de l'OMS pour commencer le TAR.
• Bien que le Programme national de lutte contre la tuberculose (PNLT) de Côte d'Ivoire n'autorise pas l'utilisation de la prophylaxie contre la tuberculose, il a permis à l'essai Temprano de fournir une cure de six mois de prophylaxie à l'isoniazide (INH) à la moitié des sujets de l'étude. Cela nous permettra de (i) mettre en perspective un TAR précoce avec une utilisation précoce de la prophylaxie INH à 6 mois, dans un contexte où la tuberculose est la première cause de morbidité sévère associée au VIH ; et (ii) décrire et évaluer la faisabilité d'un traitement prophylactique à l'INH de six mois chez les patients ayant un taux élevé de CD4.
• Certaines toxicités médicamenteuses sont immédiates mais réversibles. Si la TAR précoce est comparée à l'absence de TAR à court terme, ces toxicités peuvent démontrer à tort qu'une TAR précoce est défavorable. Les risques et bénéfices d'une mise en route précoce du TAR doivent donc être évalués sur le long terme. Dans l'essai Temprano, nous allons : (i) suivre les patients pendant au moins 30 mois et analyser le résultat principal à 30 mois ; (ii) suivre certains sujets de l'étude pendant 80 mois et évaluer l'évolution du rapport efficacité/toxicité de l'ART du mois 30 au mois 80 comme critère d'évaluation secondaire, pour informer les politiques futures si l'ART précoce s'avère bénéfique à 30 mois.

Objectif principal : Évaluer les avantages et les risques de commencer immédiatement un TAR et/ou de recevoir un TPI de 6 mois chez des adultes infectés par le VIH avec un nombre de CD4 <800 mm3 et aucun critère pour commencer un TAR immédiatement selon les directives les plus récentes de l'OMS.

Lieu : Abidjan, Côte d'Ivoire.

Méthodes : essai randomisé de supériorité factorielle 2x2

Principaux critères d'inclusion : (i) infection par le VIH-1 ou le VIH-1+2 ; (ii) âge > 18 ans ; (iii) taux de CD4 nadir <800/mm3 et aucun critère pour commencer immédiatement le TAR selon les directives les plus récentes de l'OMS ; et (iv) pas de tuberculose active.

Bras d'essai : Bras I : initiation du TAR selon les critères de l'OMS, à tout moment pendant le suivi ; Bras II : prophylaxie à l'INH (300 mg/jour) pendant six mois et initiation du TAR selon les critères de l'OMS, à tout moment pendant le suivi ; Bras III : initiation immédiate du TAR, avant d'atteindre les critères de l'OMS ; Bras IV : Prophylaxie à l'INH (300 mg/jour) pendant six mois et initiation immédiate du TAR, avant d'atteindre les critères de l'OMS.

Régimes de TAR de première ligne

• Ténofovir/emtricitabine + éfavirenz pour tous les hommes infectés par le VIH-1 et toutes les femmes infectées par le VIH-1 qui remplissent les conditions suivantes : sous contraception efficace et sans antécédent d'utilisation de la névirapine pour la prévention de la transmission mère-enfant du VIH (PTME ).
• Ténofovir/emtricitabine + lopinavir/ritonavir pour toutes les patientes infectées par le VIH-1+2 et toutes les femmes n'utilisant pas de contraception efficace ou ayant des antécédents d'utilisation de la névirapine en PTME.

Critère principal : décès (toutes causes confondues), maladie définissant le SIDA, tumeur maligne non définissant le SIDA ou maladie bactérienne invasive non définissant le SIDA.

Critère secondaire principal : Evénement clinique de grade 3 ou 4 (incluant les événements rénaux et cardiovasculaires) ou résultat d'analyse biologique, tel que défini par la classification ANRS des effets indésirables médicamenteux.

Analyse primaire finale : Elle sera réalisée une fois que le dernier patient aura atteint 30 mois de suivi. Des analyses en fonction du temps compareront le critère de jugement principal : (i) chez les patients commençant immédiatement un TAR (bras III et IV) par rapport aux patients commençant un TAR selon les critères de l'OMS (bras I et II) ; (ii) chez les patients qui se sont vu prescrire un TPI de 6 mois (bras II et IV) versus ceux qui ne l'ont pas été (bras I et III).

Analyse intermédiaire sur les critères de sécurité :

• Toxicité : mortalité toutes causes confondues. Nous n'avons pas prévu de réaliser d'analyses intermédiaires pour ce critère. Si le nombre de décès observés est plus élevé que prévu, le DSMB peut toutefois décider d'en effectuer un. Dans ce cas, nous ajusterons le coefficient alpha en utilisant la méthode proposée par Pocock pour tenir compte de la grande variété de tests disponibles.
• Efficacité : incidence de morbidité sévère. Analyse intermédiaire : Nous n'avons prévu aucune analyse intermédiaire pour ce critère. Si le nombre d'épisodes de morbidité sévère est plus élevé que prévu une fois que tous les patients ont atteint 12 mois de suivi, le DSMB peut décider d'en réaliser un. Dans ce cas, nous ajusterons le coefficient alpha en utilisant la méthode proposée par Haybittle-Peto, pour tenir compte de la grande variété de tests disponibles.