Korai antiretrovirális kezelés és/vagy korai izoniazid profilaxis a tuberkulózis ellen HIV-fertőzött felnőtteknél (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• A nagyon korai ART megkezdésének fő egyéni előnye valószínűleg a korai súlyos AIDS-meghatározó és nem AIDS-megbetegedések csökkenése. Míg a magas jövedelmű országokban azok a betegségek, amelyek indokolhatják a korábbi megbetegedést, általában nem fertőzőek (nem AIDS-meghatározó rosszindulatú daganatok, vesebetegségek és szív- és érrendszeri betegségek), a szubszaharai Afrikában a korai súlyos AIDS-megbetegedések vezető oka a tuberkulózis. és a súlyos, nem AIDS-meghatározó morbiditás fő okai a nem invazív bakteriális betegségek. A diagnózishoz és az ellátáshoz való rossz hozzáférés eredményeként néhány HIV-fertőzött ember korai fertőző betegségekben hal meg, mielőtt elérné az ART megkezdésére vonatkozó jelenlegi WHO-kritériumokat.
• Bár az Elefántcsontparti Nemzeti Tuberkulózis Program (PNLT) nem engedélyezi a tuberkulózis elleni profilaxis alkalmazását, a Temprano-kísérlet lehetővé tette, hogy a vizsgálati alanyok felének hat hónapos izoniazid (INH) profilaxist biztosítsanak. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy (i) perspektívába helyezzük a korai ART-t egy korai 6 hónapos INH profilaxissal, olyan környezetben, ahol a tuberkulózis a súlyos HIV-vel összefüggő morbiditás első oka; és (ii) leírni és értékelni egy hat hónapos INH profilaxis megvalósíthatóságát magas CD4-számmal rendelkező betegek körében.
• Egyes gyógyszertoxicitás azonnali, de visszafordítható. Ha a korai ART-t összehasonlítjuk a rövid távon nem végzett ART-val, ezek a toxicitások tévesen azt mutathatják, hogy a korai ART nem kedvező. Ezért az ART korai megkezdésének kockázatait és előnyeit hosszú távon értékelni kell. A Temprano-kísérletben: (i) legalább 30 hónapig követjük a betegeket, és elemezzük az elsődleges eredményt 30 hónap után; (ii) 80 hónapon keresztül kövessenek bizonyos vizsgálati alanyokat, és másodlagos végpontként értékeljék az ART hatékonyság/toxicitás arányának alakulását a 30. hónaptól a 80. hónapig, hogy tájékoztassák a jövőbeli irányelveket, ha a korai ART 30 hónapos korban előnyösnek bizonyul.

Fő cél: Felmérni az ART azonnali megkezdésének előnyeit és kockázatait és/vagy a 6 hónapos IPT-t olyan HIV-fertőzött felnőtteknél, akiknek CD4-száma <800 mm3, és nincs kritérium az ART azonnali megkezdésére a WHO legújabb irányelvei szerint.

Helyszín: Abidjan, Elefántcsontpart.

Módszerek: randomizált 2x2-es faktoriális felsőbbrendűségi vizsgálat

Főbb felvételi kritériumok: (i) HIV-1 vagy HIV-1+2 fertőzés; (ii) 18 év feletti életkor; (iii) a legalacsonyabb CD4-szám <800/mm3, és nincs kritérium az ART azonnali megkezdésére a WHO legutóbbi irányelvei szerint; és (iv) nincs aktív tuberkulózis.

Vizsgálati karok: I. kar: ART kezdeményezés a WHO kritériumai szerint, a követés során bármikor; II. kar: INH profilaxis (300 mg/nap) hat hónapon keresztül és ART megkezdése a WHO kritériumai szerint, a követés során bármikor; III. kar: azonnali ART kezdeményezés a WHO-kritériumok elérése előtt; IV. kar: INH profilaxis (300 mg/nap) hat hónapig és azonnali ART megkezdése a WHO-kritériumok elérése előtt.

Első vonalbeli ART kezelések

• Tenofovir / emtricitabin + efavirenz minden HIV-1-fertőzött férfinak és minden HIV-1-fertőzött nőnek, aki megfelel a következő követelményeknek: hatékony fogamzásgátlás és a kórtörténetben nem szerepelt nevirapin-használat a HIV anyáról gyermekre történő átvitelének megelőzésére (PMTCT). ).
• Tenofovir / emtricitabin + lopinavir / ritonavir minden HIV-1+2-fertőzött beteg és minden olyan nő számára, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást, vagy akinek a kórelőzményében nevirapin PMTCT-kezelésben részesült.

Elsődleges végpont: halál (minden ok), AIDS-meghatározó betegség, nem AIDS-meghatározó rosszindulatú daganat vagy nem AIDS-meghatározó invazív bakteriális betegség.

Fő másodlagos végpont: 3. vagy 4. fokozatú klinikai esemény (beleértve a vese- és kardiovaszkuláris eseményeket) vagy laboratóriumi vizsgálati eredmény, a gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos események ANRS osztályozási rendszerében meghatározottak szerint.

Végső elsődleges elemzés: Ezt akkor kell elvégezni, ha az utolsó beteg elérte a 30 hónapos követési időt. Az időfüggő elemzések összehasonlítják az elsődleges kimenetelt: (i) az ART-t azonnal megkezdő betegek (III. és IV. kar) és a WHO-kritériumok szerinti ART-t (I. és II. kar) kezdődő betegek között; (ii) azon betegek körében, akiknek 6 hónapos IPT-t írtak fel (II. és IV. kar), szemben azokkal, akiknek nem (I. és III. kar).

Köztes elemzés a biztonsági kritériumokról:

• Toxicitás: minden ok miatti halálozás. Nem terveztünk közbenső elemzést ehhez a kritériumhoz. Ha azonban a megfigyelt halálesetek száma magasabb a vártnál, a DSMB dönthet úgy, hogy végrehajt egyet. Ebben az esetben az alfa-együtthatót a Pocock által javasolt módszerrel állítjuk be, hogy figyelembe vegyük a rendelkezésre álló tesztek sokféleségét.
• Hatékonyság: súlyos morbiditás előfordulása. Közbenső elemzés: Nem terveztünk közbenső elemzést ehhez a kritériumhoz. Ha a súlyos morbiditási esetek száma magasabb a vártnál, miután az összes beteg elérte a 12 hónapos követési időt, a DSMB dönthet egy ilyen vizsgálat elvégzéséről. Ebben az esetben az alfa-együtthatót a Haybittle-Peto által javasolt módszerrel módosítjuk, hogy figyelembe vegyük a rendelkezésre álló tesztek sokféleségét.