Včasná antiretrovirová léčba a/nebo časná isoniazidová profylaxe proti tuberkulóze u dospělých infikovaných HIV (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• Hlavním individuálním přínosem velmi časného zahájení ART je pravděpodobně snížení časné závažné nemocnosti definující a nedefinující AIDS. Zatímco nemoci, které by mohly odůvodnit dřívější zahájení v zemích s vysokými příjmy, jsou obecně neinfekční (malignity nedefinující AIDS, onemocnění ledvin a kardiovaskulární onemocnění), hlavní příčinou časné těžké nemocnosti definující AIDS v subsaharské Africe je tuberkulóza. a hlavními příčinami těžké nemocnosti nedefinující AIDS jsou neinvazivní bakteriální onemocnění. V důsledku špatného přístupu k diagnóze a péči někteří lidé infikovaní HIV umírají na časná infekční onemocnění dříve, než dosáhnou současných kritérií WHO pro zahájení ART.
• Přestože Národní program tuberkulózy Pobřeží slonoviny (PNLT) nepovoluje použití profylaxe proti tuberkulóze, umožnil studii Temprano poskytnout půlroční profylaxi izoniazidem (INH) polovině subjektů studie. To nám umožní (i) dát ranou ART do perspektivy s časným 6měsíčním užíváním INH profylaxe v prostředí, kde je tuberkulóza první příčinou závažné morbidity spojené s HIV; a (ii) popsat a posoudit proveditelnost šestiměsíčního cyklu profylaxe INH u pacientů s vysokým počtem CD4.
• Některé lékové toxicity jsou okamžité, ale reverzibilní. Pokud je časná ART srovnávána s žádnou ART v krátkodobém horizontu, tyto toxicity mohou chybně demonstrovat, že časná ART je nepříznivá. Rizika a přínosy časného zahájení ART by proto měly být hodnoceny dlouhodobě. Ve studii Temprano budeme: (i) sledovat pacienty po dobu alespoň 30 měsíců a analyzovat primární výsledek po 30 měsících; (ii) sledovat některé subjekty studie po dobu 80 měsíců a vyhodnotit vývoj poměru účinnosti/toxicity ART od 30. měsíce do 80. měsíce jako sekundární koncový bod, pro informování o budoucích politikách, pokud se zjistí, že časná ART bude prospěšná ve 30 měsících.

Hlavní cíl: Zhodnotit přínosy a rizika okamžitého zahájení ART a/nebo podstoupit 6měsíční IPT u dospělých infikovaných HIV s počtem CD4 <800 mm3 a bez kritérií pro okamžité zahájení ART podle nejnovějších doporučení WHO.

Místo: Abidjan, Pobřeží slonoviny.

Metody: randomizovaná studie 2x2 faktoriální nadřazenosti

Hlavní kritéria zařazení: (i) infekce HIV-1 nebo HIV-1+2; (ii) věk >18 let; (iii) nejnižší počet CD4 <800/mm3 a žádná kritéria pro okamžité zahájení ART podle nejnovějších pokynů WHO; a (iv) žádná aktivní tuberkulóza.

Zkušební ramena: Rameno I: Zahájení ART podle kritérií WHO, kdykoli během sledování; Rameno II: INH profylaxe (300 mg/den) po dobu šesti měsíců a zahájení ART podle kritérií WHO, kdykoli během sledování; Rameno III: okamžité zahájení ART před dosažením kritérií WHO; Rameno IV: INH profylaxe (300 mg/den) po dobu šesti měsíců a okamžité zahájení ART před dosažením kritérií WHO.

Režimy ART první linie

• Tenofovir / emtricitabin + efavirenz pro všechny muže infikované HIV-1 a všechny ženy infikované HIV-1, kteří splňují následující požadavky: na účinnou antikoncepci a bez předchozího užívání nevirapinu k prevenci přenosu HIV z matky na dítě (PMTCT ).
• Tenofovir / emtricitabin + lopinavir / ritonavir pro všechny pacienty infikované HIV-1+2 a všechny ženy, které nepoužívají účinnou antikoncepci nebo které v minulosti užívaly nevirapin pro PMTCT.

Primární cíl: Smrt (všechny příčiny), onemocnění definující AIDS, malignita nedefinující AIDS nebo invazivní bakteriální onemocnění nedefinující AIDS.

Hlavní sekundární cíl: Klinická příhoda 3. nebo 4. stupně (včetně renálních a kardiovaskulárních příhod) nebo výsledek laboratorního testu, jak je definováno systémem klasifikace ANRS pro nežádoucí příhody související s léčivem.

Konečná primární analýza: Bude provedena, jakmile poslední pacient dosáhne 30 měsíců sledování. Časově závislé analýzy budou porovnávat primární výsledek: (i) mezi pacienty, kteří okamžitě zahajují ART (rameno III a IV) oproti pacientům, kteří zahajují ART podle kritérií WHO (ramena I a II); (ii) mezi pacienty, kterým byla předepsána 6měsíční IPT (rameno II a IV) oproti pacientům, kterým nebyla předepsána (ramena I a III).

Průběžná analýza bezpečnostních kritérií:

• Toxicita: úmrtnost ze všech příčin. U tohoto kritéria neplánujeme provádět žádné mezianalýzy. Pokud je však počet pozorovaných úmrtí vyšší, než se předpokládalo, může DSMB rozhodnout o provedení jednoho úmrtí. V tomto případě upravíme koeficient alfa pomocí metody navržené Pocockem, abychom zohlednili širokou škálu dostupných testů.
• Účinnost: výskyt závažné morbidity. Průběžná analýza: Pro toto kritérium jsme neplánovali žádné průběžné analýzy. Pokud je počet závažných případů morbidity vyšší, než se očekávalo, jakmile všichni pacienti dosáhnou 12 měsíců sledování, může DSMB rozhodnout o provedení jedné. V tomto případě upravíme koeficient alfa pomocí metody navržené Haybittle-Petem, abychom zohlednili širokou škálu dostupných testů.