Tratamiento antirretroviral temprano y/o profilaxis temprana con isoniazida contra la tuberculosis en adultos infectados por el VIH (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• El principal beneficio individual de la iniciación muy temprana del TAR es probablemente una reducción de la morbilidad temprana grave definitoria del SIDA y no definitoria del SIDA. Si bien las enfermedades que podrían justificar un inicio más temprano en los países de ingresos altos generalmente no son infecciosas (neoplasias malignas no definitorias de sida, enfermedades renales y enfermedades cardiovasculares), la principal causa de morbilidad temprana definitoria de sida grave en el África subsahariana es la tuberculosis. y las principales causas de morbilidad grave no definitoria de sida son las enfermedades bacterianas no invasivas. Como resultado del acceso deficiente al diagnóstico y la atención, algunas personas infectadas por el VIH mueren a causa de enfermedades infecciosas tempranas antes de alcanzar los criterios actuales de la OMS para comenzar el TAR.
• Aunque el Programa Nacional de Tuberculosis de Côte d'Ivoire (PNLT) no autoriza el uso de profilaxis contra la tuberculosis, permitió que el ensayo Temprano proporcionara un curso de profilaxis con isoniazida (INH) de seis meses a la mitad de los sujetos del estudio. Esto nos permitirá (i) poner en perspectiva el TAR temprano con un uso temprano de profilaxis con INH durante 6 meses, en un entorno donde la tuberculosis es la primera causa de morbilidad grave asociada con el VIH; y (ii) describir y evaluar la viabilidad de un curso de seis meses de profilaxis con INH entre pacientes con recuentos elevados de CD4.
• Algunas toxicidades farmacológicas son inmediatas pero reversibles. Si se compara el TAR temprano con ningún TAR a corto plazo, estas toxicidades pueden demostrar erróneamente que el TAR temprano es desfavorable. Por lo tanto, los riesgos y beneficios del inicio temprano del TAR deben evaluarse a largo plazo. En el ensayo Temprano: (i) seguiremos a los pacientes durante al menos 30 meses y analizaremos el resultado primario a los 30 meses; (ii) seguir a algunos sujetos del estudio durante 80 meses y evaluar la evolución de la relación eficacia/toxicidad del TAR desde el mes 30 al mes 80 como criterio de valoración secundario, para informar las políticas futuras si se determina que el TAR temprano es beneficioso a los 30 meses.

Objetivo principal: Evaluar los beneficios y riesgos de iniciar TARV de inmediato y/o recibir una TPI de 6 meses entre adultos infectados por el VIH con recuentos de CD4 <800 mm3 y sin criterios para iniciar TARV de inmediato según las guías más recientes de la OMS.

Ubicación: Abiyán, Costa de Marfil.

Métodos: ensayo aleatorizado de superioridad factorial 2x2

Principales criterios de inclusión: (i) infección por VIH-1 o VIH-1+2; (ii) edad >18 años; (iii) recuento nadir de CD4 <800/mm3 y sin criterios para iniciar el TAR inmediatamente según las directrices más recientes de la OMS; y (iv) sin tuberculosis activa.

Brazos del ensayo: Brazo I: inicio del TAR según los criterios de la OMS, en cualquier momento durante el seguimiento; Brazo II: profilaxis con INH (300 mg/día) durante seis meses e inicio de TARV según criterios de la OMS, en cualquier momento del seguimiento; Brazo III: inicio inmediato de TARV, antes de alcanzar los criterios de la OMS; Brazo IV: profilaxis con INH (300 mg/día) durante seis meses e inicio inmediato de TARV, antes de alcanzar los criterios de la OMS.

Regímenes de TAR de primera línea

• Tenofovir/emtricitabina + efavirenz para todos los hombres infectados por el VIH-1 y todas las mujeres infectadas por el VIH-1 que cumplan los siguientes requisitos: en anticoncepción eficaz y sin antecedentes de uso de nevirapina para la prevención de la transmisión maternoinfantil del VIH (PTMI). ).
• Tenofovir/emtricitabina + lopinavir/ritonavir para todos los pacientes infectados por el VIH-1+2 y todas las mujeres que no usan métodos anticonceptivos efectivos o que tienen antecedentes de uso de nevirapina para la PTMI.

Criterio de valoración principal: muerte (todas las causas), enfermedad definitoria de SIDA, malignidad no definitoria de SIDA o enfermedad bacteriana invasiva no definitoria de SIDA.

Criterio de valoración secundario principal: evento clínico de grado 3 o 4 (incluidos eventos renales y cardiovasculares) o resultado de pruebas de laboratorio, según lo define el sistema de clasificación ANRS de eventos adversos relacionados con medicamentos.

Análisis primario final: Se realizará una vez que el último paciente haya cumplido 30 meses de seguimiento. Los análisis dependientes del tiempo compararán el resultado primario: (i) entre los pacientes que inician el TAR inmediatamente (brazos III y IV) versus los pacientes que inician el TAR de acuerdo con los criterios de la OMS (brazos I y II); (ii) entre los pacientes a los que se les prescribió una TPI de 6 meses (brazos II y IV) frente a los que no (brazos I y III).

Análisis intermedio sobre criterios de seguridad:

• Toxicidad: mortalidad por todas las causas. No hemos planeado realizar ningún análisis intermedio para este criterio. Sin embargo, si el número de muertes observadas es superior a lo previsto, el DSMB puede decidir llevar a cabo una. En este caso, ajustaremos el coeficiente alfa utilizando el método sugerido por Pocock para tener en cuenta la gran variedad de pruebas disponibles.
• Eficacia: incidencia de morbilidad grave. Análisis intermedio: No hemos planificado ningún análisis intermedio para este criterio. Si el número de eventos de morbilidad grave es superior al previsto una vez que todos los pacientes hayan alcanzado los 12 meses de seguimiento, el DSMB puede decidir realizar uno. En este caso, ajustaremos el coeficiente alfa utilizando el método sugerido por Haybittle-Peto, para tener en cuenta la gran variedad de pruebas disponibles.