Tidlig antiretroviral behandling og/eller tidlig isoniazidprofylakse mod tuberkulose hos HIV-inficerede voksne (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• Den største individuelle fordel ved meget tidlig ART-initiering er sandsynligvis en reduktion af tidlig svær AIDS-definerende og ikke-AIDS-definerende morbiditet. Mens de sygdomme, der kan retfærdiggøre tidligere påbegyndelse i højindkomstlande, generelt er ikke-infektiøse (ikke-AIDS-definerende maligniteter, nyresygdomme og hjerte-kar-sygdomme), er den førende årsag til tidlig alvorlig AIDS-definerende sygelighed i Afrika syd for Sahara tuberkulose og hovedårsagerne til alvorlig ikke-AIDS-definerende sygelighed er ikke-invasive bakterielle sygdomme. Som følge af dårlig adgang til diagnose og pleje dør nogle hiv-smittede af tidlige infektionssygdomme, før de når de nuværende WHO-kriterier for at starte ART.
• Selvom Côte d'Ivoire National Tuberculosis Program (PNLT) ikke tillader brugen af ​​profylakse mod tuberkulose, har det givet Temprano-forsøget mulighed for at tilbyde et seks måneders kursus med isoniazid (INH) profylakse til halvdelen af ​​forsøgspersonerne. Dette vil give os mulighed for (i) at sætte tidlig ART i perspektiv med en tidlig 6-måneders INH-profylaksebrug i et miljø, hvor tuberkulose er den første årsag til alvorlig HIV-associeret sygelighed; og (ii) at beskrive og vurdere gennemførligheden af ​​et seks-måneders forløb med INH-profylakse blandt patienter med høje CD4-tal.
• Nogle lægemiddeltoksiciteter er øjeblikkelige, men reversible. Hvis tidlig ART sammenlignes med ingen ART på kort sigt, kan disse toksiciteter fejlagtigt vise, at tidlig ART er ugunstig. Risici og fordele ved tidlig ART-initiering bør derfor vurderes på lang sigt. I Temprano-forsøget vil vi: (i) følge patienter i mindst 30 måneder og analysere det primære resultat efter 30 måneder; (ii) følge nogle forsøgspersoner i 80 måneder og evaluere udviklingen af ​​ART-effektivitet/toksicitetsforholdet fra måned 30 til måned 80 som et sekundært endepunkt for at informere fremtidige politikker, hvis tidlig ART viser sig at være gavnlig efter 30 måneder.

Hovedformål: At vurdere fordele og risici ved at starte ART med det samme og/eller at modtage en 6-måneders IPT blandt HIV-inficerede voksne med CD4-tal <800 mm3 og ingen kriterier for at starte ART med det samme i henhold til de seneste WHO-retningslinjer.

Beliggenhed: Abidjan, Côte d'Ivoire.

Metoder: randomiseret 2x2 faktoriel overlegenhedsforsøg

Vigtigste inklusionskriterier: (i) HIV-1- eller HIV-1+2-infektion; (ii) alder >18 år; (iii) nadir CD4-tal <800/mm3 og ingen kriterier for at starte ART med det samme i henhold til de seneste WHO-retningslinjer; og (iv) ingen aktiv tuberkulose.

Forsøgsarme: Arm I: ART initiering i henhold til WHOs kriterier, til enhver tid under opfølgningen; Arm II: INH-profylakse (300 mg/dag) i seks måneder og ART-start i henhold til WHO-kriterier, til enhver tid under opfølgningen; Arm III: øjeblikkelig ART-initiering, før WHO-kriterierne nås; Arm IV: INH-profylakse (300 mg/dag) i seks måneder og øjeblikkelig ART-start, før WHO-kriterierne nås.

Førstelinjes ART-kure

• Tenofovir/emtricitabin + efavirenz til alle HIV-1-inficerede mænd og alle HIV-1-inficerede kvinder, som opfylder følgende krav: om effektiv prævention og ingen historie med brug af nevirapin til forebyggelse af mor-til-barn-overførsel af HIV (PMTCT) ).
• Tenofovir/emtricitabin + lopinavir/ritonavir til alle HIV-1+2-inficerede patienter og alle kvinder, der ikke bruger effektiv prævention, eller som har tidligere haft nevirapinbrug til PMTCT.

Primært endepunkt: Død (alle årsager), AIDS-definerende sygdom, ikke-AIDS-definerende malignitet eller ikke-AIDS-definerende invasiv bakteriel sygdom.

Primært sekundært endepunkt: Grad 3 eller 4 klinisk hændelse (inklusive nyre- og kardiovaskulære hændelser) eller laboratorietestresultat, som defineret af ANRS klassifikationssystemet for lægemiddelrelaterede bivirkninger.

Endelig primær analyse: Den vil blive udført, når den sidste patient har nået 30 måneders opfølgning. Tidsafhængige analyser vil sammenligne det primære resultat: (i) blandt patienter, der starter ART med det samme (arm III og IV) versus patienter, der starter ART i henhold til WHO-kriterierne (arm I og II); (ii) blandt patienter, der fik ordineret en 6-måneders (arm II og IV) IPT versus dem, der ikke fik (arm I og III).

Mellemliggende analyse af sikkerhedskriterier:

• Toksicitet: dødelighed af alle årsager. Vi har ikke planlagt at udføre nogen mellemliggende analyser for dette kriterium. Hvis antallet af observerede dødsfald er højere end forventet, kan DSMB dog beslutte at udføre et. I dette tilfælde vil vi justere alfa-koefficienten ved hjælp af metoden foreslået af Pocock for at tage højde for det store udvalg af tilgængelige tests.
• Effekt: forekomst af alvorlig morbiditet. Mellemanalyse: Vi har ikke planlagt nogen mellemliggende analyser for dette kriterium. Hvis antallet af alvorlige sygelighedsudfald er højere end forventet, når alle patienter har nået 12 måneders opfølgning, kan DSMB beslutte at udføre en. I dette tilfælde vil vi justere alfa-koefficienten ved hjælp af metoden foreslået af Haybittle-Peto, for at tage højde for det store udvalg af tilgængelige tests.