Vroegtijdige antiretrovirale behandeling en/of vroege isoniazideprofylaxe tegen tuberculose bij met hiv geïnfecteerde volwassenen (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• Het belangrijkste individuele voordeel van zeer vroege ART-initiatie is waarschijnlijk een vermindering van vroege ernstige AIDS-definiërende en niet-AIDS-definiërende morbiditeit. Hoewel de ziektes die eerdere initiatie in hoge-inkomenslanden zouden kunnen rechtvaardigen over het algemeen niet besmettelijk zijn (niet-AIDS-definiërende maligniteiten, nierziekten en hart- en vaatziekten), is tuberculose de belangrijkste oorzaak van vroege ernstige AIDS-definiërende morbiditeit in Afrika bezuiden de Sahara. en de belangrijkste oorzaken van ernstige niet-aids-definiërende morbiditeit zijn niet-invasieve bacteriële ziekten. Als gevolg van slechte toegang tot diagnose en zorg sterven sommige met HIV geïnfecteerde mensen aan vroege infectieziekten voordat ze de huidige WHO-criteria voor het starten van ART bereiken.
• Hoewel het Nationaal Tuberculoseprogramma (PNLT) van Ivoorkust het gebruik van profylaxe tegen tuberculose niet toestaat, heeft het de Temprano-studie toegestaan ​​om de helft van de proefpersonen een kuur van zes maanden met isoniazide (INH) profylaxe te geven. Dit zal ons in staat stellen om (i) vroege ART in perspectief te plaatsen met een vroeg gebruik van INH-profylaxe gedurende 6 maanden, in een omgeving waar tuberculose de eerste oorzaak is van ernstige hiv-geassocieerde morbiditeit; en (ii) het beschrijven en beoordelen van de haalbaarheid van een zes maanden durende kuur met INH-profylaxe bij patiënten met hoge CD4-tellingen.
• Sommige geneesmiddeltoxiciteiten zijn onmiddellijk maar omkeerbaar. Als vroege ART wordt vergeleken met geen ART op korte termijn, kunnen deze toxiciteiten ten onrechte aantonen dat vroege ART ongunstig is. De risico's en voordelen van vroege ART-initiatie moeten daarom op de lange termijn worden geëvalueerd. In de Temprano-studie zullen we: (i) patiënten gedurende ten minste 30 maanden volgen en de primaire uitkomst na 30 maanden analyseren; (ii) volg enkele proefpersonen gedurende 80 maanden en evalueer de evolutie van de werkzaamheid / toxiciteitsratio van ART van maand 30 tot maand 80 als secundair eindpunt, om toekomstig beleid te informeren als vroege ART gunstig blijkt te zijn na 30 maanden.

Hoofddoelstelling: het beoordelen van de voordelen en risico's van het onmiddellijk starten met ART en/of het ontvangen van een IPT van 6 maanden bij met HIV geïnfecteerde volwassenen met CD4-waarden <800 mm3 en geen criteria om onmiddellijk met ART te beginnen volgens de meest recente WHO-richtlijnen.

Locatie: Abidjan, Ivoorkust.

Methoden: gerandomiseerde 2x2 factoriële superioriteitsstudie

Belangrijkste opnamecriteria: (i) hiv-1- of hiv-1+2-infectie; (ii) leeftijd >18 jaar; (iii) nadir CD4-telling <800/mm3 en geen criteria om onmiddellijk met ART te beginnen volgens de meest recente WHO-richtlijnen; en (iv) geen actieve tuberculose.

Proefarmen: Arm I: ART-initiatie volgens WHO-criteria, op elk moment tijdens de follow-up; Arm II: INH-profylaxe (300 mg/dag) gedurende zes maanden en ART-initiatie volgens de WHO-criteria, op elk moment tijdens de follow-up; Arm III: onmiddellijke ART-initiatie, voordat de WHO-criteria worden bereikt; Arm IV: INH-profylaxe (300 mg/dag) gedurende zes maanden en onmiddellijke start van ART, voordat de WHO-criteria worden bereikt.

Eerstelijns ART-regimes

• Tenofovir/emtricitabine + efavirenz voor alle met HIV-1 geïnfecteerde mannen en alle met HIV-1 geïnfecteerde vrouwen die aan de volgende vereisten voldoen: effectieve anticonceptie en geen voorgeschiedenis van nevirapinegebruik ter voorkoming van overdracht van HIV van moeder op kind (PMTCT ).
• Tenofovir/emtricitabine + lopinavir/ritonavir voor alle met HIV-1+2 geïnfecteerde patiënten en alle vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken of die in het verleden nevirapine hebben gebruikt voor PMTCT.

Primair eindpunt: overlijden (alle oorzaken), AIDS-definiërende ziekte, niet-AIDS-definiërende maligniteit of niet-AIDS-definiërende invasieve bacteriële ziekte.

Belangrijkste secundaire eindpunt: Graad 3 of 4 klinisch voorval (inclusief nier- en cardiovasculaire voorvallen) of laboratoriumtestresultaat, zoals gedefinieerd door het ANRS-classificatiesysteem van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen.

Definitieve primaire analyse: deze wordt uitgevoerd zodra de laatste patiënt 30 maanden follow-up heeft bereikt. Tijdsafhankelijke analyses zullen de primaire uitkomst vergelijken: (i) bij patiënten die onmiddellijk beginnen met ART (armen III en IV) versus patiënten die beginnen met ART volgens de WHO-criteria (armen I en II); (ii) bij patiënten aan wie een IPT van 6 maanden (armen II en IV) was voorgeschreven versus degenen aan wie dat niet was voorgeschreven (armen I en III).

Tussentijdse analyse van veiligheidscriteria:

• Toxiciteit: sterfte door alle oorzaken. We zijn niet van plan tussentijdse analyses uit te voeren voor dit criterium. Als het aantal waargenomen sterfgevallen echter hoger is dan verwacht, kan de DSMB besluiten om er een uit te voeren. In dit geval zullen we de alfa-coëfficiënt aanpassen met behulp van de door Pocock voorgestelde methode om rekening te houden met de grote verscheidenheid aan beschikbare tests.
• Werkzaamheid: incidentie van ernstige morbiditeit. Tussenanalyse: We hebben geen tussentijdse analyse gepland voor dit criterium. Als het aantal ernstige morbiditeitsevens hoger is dan verwacht nadat alle patiënten 12 maanden follow-up hebben bereikt, kan de DSMB besluiten om er een uit te voeren. In dit geval zullen we de alfa-coëfficiënt aanpassen met behulp van de methode voorgesteld door Haybittle-Peto, om rekening te houden met de grote verscheidenheid aan beschikbare tests.