Frühe antiretrovirale Behandlung und/oder frühe Isoniazid-Prophylaxe gegen Tuberkulose bei HIV-infizierten Erwachsenen (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• Der wichtigste individuelle Nutzen einer sehr frühen ART-Initiierung ist wahrscheinlich eine Verringerung der frühen schweren AIDS-definierenden und nicht-AIDS-definierenden Morbidität. Während die Krankheiten, die einen früheren Beginn in Ländern mit hohem Einkommen rechtfertigen könnten, im Allgemeinen nicht ansteckend sind (nicht AIDS-definierende Malignome, Nierenerkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen), ist die Hauptursache für frühe schwere AIDS-definierende Morbidität in Subsahara-Afrika Tuberkulose und die Hauptursachen schwerer, nicht AIDS-definierender Morbidität sind nicht-invasive bakterielle Erkrankungen. Aufgrund des schlechten Zugangs zu Diagnose und Behandlung sterben einige HIV-Infizierte an frühen Infektionskrankheiten, bevor sie die aktuellen WHO-Kriterien für den Beginn einer ART erreichen.
• Obwohl das Côte d'Ivoire National Tuberculosis Program (PNLT) die Anwendung einer Prophylaxe gegen Tuberkulose nicht genehmigt, hat es der Temprano-Studie erlaubt, der Hälfte der Studienteilnehmer eine sechsmonatige Isoniazid (INH)-Prophylaxe anzubieten. Dies wird es uns ermöglichen, (i) eine frühe ART mit einer frühen 6-monatigen INH-Prophylaxe in einem Umfeld zu relativieren, in dem Tuberkulose die Hauptursache für schwere HIV-assoziierte Morbidität ist; und (ii) um die Durchführbarkeit einer sechsmonatigen INH-Prophylaxe bei Patienten mit hohen CD4-Werten zu beschreiben und zu bewerten.
• Einige Arzneimitteltoxizitäten treten sofort auf, sind aber reversibel. Wenn eine frühe ART kurzfristig mit keiner ART verglichen wird, können diese Toxizitäten fälschlicherweise zeigen, dass eine frühe ART ungünstig ist. Die Risiken und Vorteile einer frühen ART-Initiierung sollten daher langfristig bewertet werden. In der Temprano-Studie werden wir: (i) Patienten mindestens 30 Monate lang beobachten und das primäre Ergebnis nach 30 Monaten analysieren; (ii) einige Studienteilnehmer 80 Monate lang verfolgen und die Entwicklung des ART-Wirksamkeits-/Toxizitätsverhältnisses von Monat 30 bis Monat 80 als sekundären Endpunkt bewerten, um zukünftige Richtlinien zu informieren, wenn sich eine frühe ART nach 30 Monaten als vorteilhaft erweist.

Hauptziel: Bewertung der Vorteile und Risiken eines sofortigen ART-Beginns und/oder einer 6-monatigen IPT bei HIV-infizierten Erwachsenen mit CD4-Zahlen < 800 mm3 und ohne Kriterien für einen sofortigen ART-Beginn gemäß den neuesten WHO-Richtlinien.

Ort: Abidjan, Elfenbeinküste.

Methoden: randomisierte 2x2 faktorielle Überlegenheitsstudie

Haupteinschlusskriterien: (i) HIV-1- oder HIV-1+2-Infektion; (ii) Alter >18 Jahre; (iii) Nadir-CD4-Zellzahl < 800/mm3 und keine Kriterien für den sofortigen Beginn einer ART gemäß den neuesten WHO-Richtlinien; und (iv) keine aktive Tuberkulose.

Studienarme: Arm I: ART-Initiierung nach WHO-Kriterien, jederzeit während der Nachbeobachtung; Arm II: INH-Prophylaxe (300 mg/Tag) für sechs Monate und ART-Beginn nach WHO-Kriterien, jederzeit während der Nachbeobachtung; Arm III: sofortige ART-Initiierung, vor Erreichen der WHO-Kriterien; Arm IV: INH-Prophylaxe (300 mg/Tag) für sechs Monate und sofortige ART-Initiierung, bevor die WHO-Kriterien erreicht werden.

ART-Therapien der ersten Wahl

• Tenofovir / Emtricitabin + Efavirenz für alle HIV-1-infizierten Männer und alle HIV-1-infizierten Frauen, die die folgenden Voraussetzungen erfüllen: eine wirksame Verhütungsmethode und keine Nevirapin-Anwendung in der Vorgeschichte zur Prävention der Mutter-Kind-Übertragung von HIV (PMTCT ).
• Tenofovir/Emtricitabin + Lopinavir/Ritonavir für alle HIV-1+2-infizierten Patienten und alle Frauen, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden oder in der Vergangenheit Nevirapin zur PMTCT angewendet haben.

Primärer Endpunkt: Tod (alle Ursachen), AIDS-definierende Erkrankung, nicht AIDS-definierende bösartige Erkrankung oder nicht AIDS-definierende invasive bakterielle Erkrankung.

Wichtigster sekundärer Endpunkt: Klinisches Ereignis 3. oder 4. Grades (einschließlich renaler und kardiovaskulärer Ereignisse) oder Labortestergebnis gemäß Definition des ANRS-Klassifizierungssystems für arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse.

Endgültige Primäranalyse: Sie wird durchgeführt, sobald der letzte Patient 30 Monate Follow-up erreicht hat. Zeitabhängige Analysen vergleichen das primäre Ergebnis: (i) bei Patienten, die sofort mit ART beginnen (Arme III und IV) gegenüber Patienten, die ART gemäß den WHO-Kriterien beginnen (Arme I und II); (ii) bei Patienten, denen eine IPT für 6 Monate (Arme II und IV) verschrieben wurde, im Vergleich zu Patienten, denen dies nicht verschrieben wurde (Arme I und III).

Zwischenanalyse zu Sicherheitskriterien:

• Toxizität: Gesamtmortalität. Für dieses Kriterium haben wir keine Zwischenanalysen geplant. Wenn die Zahl der beobachteten Todesfälle jedoch höher ist als erwartet, kann das DSMB beschließen, einen solchen durchzuführen. In diesem Fall passen wir den Alpha-Koeffizienten mit der von Pocock vorgeschlagenen Methode an, um der großen Vielfalt verfügbarer Tests Rechnung zu tragen.
• Wirksamkeit: Inzidenz schwerer Morbidität. Zwischenanalyse: Für dieses Kriterium haben wir keine Zwischenanalysen geplant. Wenn die Anzahl schwerer Morbiditätsereignisse höher ist als erwartet, nachdem alle Patienten 12 Monate Nachbeobachtung erreicht haben, kann das DSMB entscheiden, eine durchzuführen. In diesem Fall werden wir den Alpha-Koeffizienten mit der von Haybittle-Peto vorgeschlagenen Methode anpassen, um der großen Vielfalt verfügbarer Tests Rechnung zu tragen.