Раннее антиретровирусное лечение и/или ранняя профилактика туберкулеза изониазидом у ВИЧ-инфицированных взрослых (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• Основным индивидуальным преимуществом очень раннего начала АРТ, вероятно, является снижение ранней тяжелой заболеваемости, определяющей и не определяющей СПИД. В то время как заболевания, которые могут оправдать более раннее начало лечения в странах с высоким уровнем дохода, как правило, неинфекционные (не СПИД-индикаторные злокачественные новообразования, заболевания почек и сердечно-сосудистые заболевания), ведущей причиной ранней тяжелой СПИД-индикаторной заболеваемости в странах Африки к югу от Сахары является туберкулез. а основными причинами тяжелой, не связанной со СПИДом, заболеваемости являются неинвазивные бактериальные заболевания. В результате плохого доступа к диагностике и уходу некоторые ВИЧ-инфицированные люди умирают от ранних инфекционных заболеваний, не достигая текущих критериев ВОЗ для начала АРТ.
• Хотя Национальная программа борьбы с туберкулезом Кот-д'Ивуара (PNLT) не санкционирует использование профилактики туберкулеза, она позволила в рамках исследования Temprano предоставить шестимесячный курс профилактики изониазидом (INH) половине испытуемых. Это позволит нам (i) сопоставить раннее начало АРТ с ранним 6-месячным профилактическим применением изониазида в условиях, когда туберкулез является первой причиной тяжелой заболеваемости, связанной с ВИЧ; и (ii) описать и оценить возможность шестимесячного курса профилактики изониазида среди пациентов с высоким уровнем CD4.
• Некоторые виды лекарственной токсичности являются немедленными, но обратимыми. Если сравнивать раннее начало АРТ с отсутствием АРТ в краткосрочной перспективе, эти токсические эффекты могут ошибочно свидетельствовать о том, что раннее начало АРТ неблагоприятно. Поэтому риски и преимущества раннего начала АРТ следует оценивать в долгосрочной перспективе. В исследовании Temprano мы будем: (i) наблюдать за пациентами в течение не менее 30 месяцев и анализировать первичный результат через 30 месяцев; (ii) наблюдать за некоторыми субъектами исследования в течение 80 месяцев и оценивать эволюцию соотношения эффективности/токсичности АРТ с 30-го по 80-й месяц в качестве вторичной конечной точки, чтобы информировать будущую политику, если раннее начало АРТ окажется полезным через 30 месяцев.

Основная цель: оценить преимущества и риски немедленного начала АРТ и/или проведения 6-месячной ПЛИ среди ВИЧ-инфицированных взрослых с числом лимфоцитов CD4 <800 мм3 и отсутствием критериев для немедленного начала АРТ в соответствии с самыми последними рекомендациями ВОЗ.

Местонахождение: Абиджан, Кот-д'Ивуар.

Методы: рандомизированное исследование факторного превосходства 2x2.

Основные критерии включения: (i) инфекция ВИЧ-1 или ВИЧ-1+2; (ii) возраст >18 лет; (iii) самое низкое число CD4 <800/мм3 и отсутствие критериев для немедленного начала АРТ в соответствии с самыми последними рекомендациями ВОЗ; и (iv) отсутствие активного туберкулеза.

Испытательные группы: Группа I: начало АРТ в соответствии с критериями ВОЗ в любой момент наблюдения; Группа II: профилактика изониазидом (300 мг/сут) в течение шести месяцев и начало АРТ в соответствии с критериями ВОЗ в любой момент наблюдения; Группа III: немедленное начало АРТ до достижения критериев ВОЗ; Группа IV: профилактика изониазидом (300 мг/сут) в течение шести месяцев и немедленное начало АРТ до достижения критериев ВОЗ.

Схемы АРТ первого ряда

• Тенофовир/эмтрицитабин + эфавиренз для всех ВИЧ-1-инфицированных мужчин и всех ВИЧ-1-инфицированных женщин, отвечающих следующим требованиям: эффективная контрацепция и отсутствие в анамнезе невирапина для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку (ППМР). ).
• Тенофовир/эмтрицитабин + лопинавир/ритонавир для всех ВИЧ-1+2-инфицированных пациентов и всех женщин, не использующих эффективные методы контрацепции или имеющих в анамнезе применение невирапина для ППМР.

Первичная конечная точка: смерть (от любой причины), СПИД-индикаторное заболевание, неиндикаторное злокачественное новообразование или неиндикаторное инвазивное бактериальное заболевание.

Основная вторичная конечная точка: клиническое событие 3 или 4 степени (включая почечные и сердечно-сосудистые события) или результат лабораторных исследований в соответствии с системой классификации нежелательных явлений, связанных с лекарственным средством, ANRS.

Окончательный первичный анализ: он будет выполнен после того, как последний пациент достигнет 30 месяцев наблюдения. Зависимый от времени анализ позволит сравнить первичный результат: (i) среди пациентов, начавших АРТ немедленно (группы III и IV), и пациентов, начавших АРТ в соответствии с критериями ВОЗ (группы I и II); (ii) среди пациентов, которым была назначена 6-месячная (группы II и IV) ПТИ по сравнению с теми, кому не была назначена (группы I и III).

Промежуточный анализ по критериям безопасности:

• Токсичность: смертность от всех причин. Мы не планировали проводить какие-либо промежуточные анализы по этому критерию. Однако, если количество наблюдаемых смертей выше, чем ожидалось, DSMB может принять решение об их проведении. В этом случае мы скорректируем коэффициент альфа, используя метод, предложенный Пококом, чтобы учесть большое разнообразие доступных тестов.
• Эффективность: частота тяжелой заболеваемости. Промежуточный анализ: Мы не планировали никаких промежуточных анализов для этого критерия. Если число случаев тяжелой заболеваемости превышает ожидаемое после того, как все пациенты достигли 12-месячного периода наблюдения, DSMB может принять решение о проведении такого исследования. В этом случае мы скорректируем коэффициент альфа, используя метод, предложенный Haybittle-Peto, чтобы учесть большое разнообразие доступных тестов.