Tratamento antirretroviral precoce e/ou profilaxia precoce com isoniazida contra tuberculose em adultos infectados pelo HIV (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• O principal benefício individual do início muito precoce da TARV é provavelmente uma redução na morbidade inicial grave definidora e não definidora de AIDS. Embora as doenças que podem justificar o início precoce em países de alta renda geralmente não sejam infecciosas (malignidades não definidoras de AIDS, doenças renais e doenças cardiovasculares), a principal causa de morbidade precoce definidora de AIDS grave na África subsaariana é a tuberculose e as principais causas de morbidade grave não definidora de AIDS são doenças bacterianas não invasivas. Como resultado do acesso precário ao diagnóstico e cuidados, algumas pessoas infectadas pelo HIV morrem de doenças infecciosas precoces antes de atingirem os critérios atuais da OMS para iniciar a TARV.
• Embora o Programa Nacional de Tuberculose da Costa do Marfim (PNLT) não autorize o uso de profilaxia contra a tuberculose, ele permitiu que o ensaio Temprano fornecesse um curso de seis meses de profilaxia com isoniazida (INH) para metade dos participantes do estudo. Isso nos permitirá (i) colocar a TARV precoce em perspectiva com o uso precoce de profilaxia com INH por 6 meses, em um cenário onde a tuberculose é a primeira causa de morbidade grave associada ao HIV; e (ii) descrever e avaliar a viabilidade de um curso de seis meses de profilaxia com INH entre pacientes com altas contagens de CD4.
• Algumas toxicidades de drogas são imediatas, mas reversíveis. Se a TARV precoce for comparada a nenhuma TARV no curto prazo, essas toxicidades podem demonstrar erroneamente que a TARV precoce é desfavorável. Os riscos e benefícios do início precoce da TARV devem, portanto, ser avaliados a longo prazo. No estudo Temprano, iremos: (i) acompanhar os pacientes por pelo menos 30 meses e analisar o desfecho primário em 30 meses; (ii) acompanhar alguns participantes do estudo por 80 meses e avaliar a evolução da relação eficácia/toxicidade da ART do mês 30 ao mês 80 como um desfecho secundário, para informar futuras políticas se a ART precoce for benéfica aos 30 meses.

Objetivo principal: Avaliar os benefícios e riscos de iniciar a TARV imediatamente e/ou receber um IPT de 6 meses entre adultos infectados pelo HIV com contagens de CD4 <800mm3 e sem critérios para iniciar a TARV imediatamente de acordo com as diretrizes mais recentes da OMS.

Localização: Abidjan, Costa do Marfim.

Métodos: ensaio randomizado de superioridade fatorial 2x2

Principais critérios de inclusão: (i) infecção por HIV-1 ou HIV-1+2; (ii) idade >18 anos; (iii) contagem nadir de CD4 <800/mm3 e sem critérios para iniciar a TARV imediatamente de acordo com as diretrizes mais recentes da OMS; e (iv) ausência de tuberculose ativa.

Braços do ensaio: Braço I: início da TARV de acordo com os critérios da OMS, a qualquer momento durante o seguimento; Braço II: profilaxia com INH (300 mg/dia) por seis meses e início da TARV segundo critérios da OMS, a qualquer momento do seguimento; Braço III: início imediato da TARV, antes de atingir os critérios da OMS; Braço IV: profilaxia com INH (300 mg/dia) por seis meses e início imediato da TARV, antes de atingir os critérios da OMS.

Regimes de ART de primeira linha

• Tenofovir / emtricitabina + efavirenz para todos os homens infectados pelo HIV-1 e todas as mulheres infectadas pelo HIV-1 que atendam aos seguintes requisitos: em uso de contracepção eficaz e sem histórico de uso de nevirapina para a prevenção da transmissão do HIV de mãe para filho (PMTCT ).
• Tenofovir / emtricitabina + lopinavir / ritonavir para todos os pacientes infectados pelo HIV-1+2 e todas as mulheres que não usam métodos contraceptivos eficazes ou que têm histórico de uso de nevirapina para PMTCT.

Desfecho primário: morte (todas as causas), doença definidora de AIDS, malignidade não definidora de AIDS ou doença bacteriana invasiva não definidora de AIDS.

Desfecho secundário principal: Evento clínico de Grau 3 ou 4 (incluindo eventos renais e cardiovasculares) ou resultado de teste laboratorial, conforme definido pelo sistema de classificação ANRS de eventos adversos relacionados a medicamentos.

Análise primária final: Será realizada assim que o último paciente atingir 30 meses de seguimento. As análises dependentes do tempo compararão o desfecho primário: (i) entre os pacientes que iniciaram a TARV imediatamente (braços III e IV) versus os pacientes que iniciaram a TARV de acordo com os critérios da OMS (braços I e II); (ii) entre pacientes que receberam prescrição de IPT de 6 meses (braços II e IV) versus aqueles que não receberam (braços I e III).

Análise intermediária em critérios de segurança:

• Toxicidade: mortalidade por todas as causas. Não planejamos realizar nenhuma análise intermediária para este critério. Se o número de mortes observadas for maior do que o previsto, no entanto, o DSMB pode decidir realizar uma. Nesse caso, ajustaremos o coeficiente alfa usando o método sugerido por Pocock para dar conta da grande variedade de testes disponíveis.
• Eficácia: incidência de morbidade grave. Análise intermediária: Não planejamos nenhuma análise intermediária para este critério. Se o número de eventos de morbidade grave for maior do que o previsto, uma vez que todos os pacientes atingiram 12 meses de acompanhamento, o DSMB pode decidir realizar um. Neste caso, ajustaremos o coeficiente alfa usando o método sugerido por Haybittle-Peto, para dar conta da grande variedade de testes disponíveis.