Tidig antiretroviral behandling och/eller tidig isoniazidprofylax mot tuberkulos hos HIV-infekterade vuxna (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• Den huvudsakliga individuella fördelen med mycket tidig ART-initiering är sannolikt en minskning av tidig allvarlig AIDS-definierande och icke-AIDS-definierande sjuklighet. Medan de sjukdomar som kan motivera tidigare initiering i höginkomstländer i allmänhet är icke-infektiösa (icke-AIDS-definierande maligniteter, njursjukdomar och hjärt-kärlsjukdomar), är tuberkulos den främsta orsaken till tidig allvarlig AIDS-definierande sjuklighet i Afrika söder om Sahara och huvudorsakerna till allvarlig icke-AIDS-definierande sjuklighet är icke-invasiva bakteriesjukdomar. Som ett resultat av dålig tillgång till diagnos och vård dör vissa hiv-smittade av tidiga infektionssjukdomar innan de når nuvarande WHO-kriterier för att starta ART.
• Även om Elfenbenskustens nationella tuberkulosprogram (PNLT) inte godkänner användningen av profylax mot tuberkulos, har det tillåtit Temprano-studien att ge en sexmånaderskurs med isoniazid (INH) profylax till hälften av försökspersonerna. Detta kommer att tillåta oss att (i) sätta tidig ART i perspektiv med en tidig 6-månaders INH-profylaxanvändning, i en miljö där tuberkulos är den första orsaken till allvarlig HIV-associerad sjuklighet; och (ii) att beskriva och bedöma genomförbarheten av en sexmånaderskurs av INH-profylax bland patienter med höga CD4-tal.
• Vissa läkemedelstoxiciteter är omedelbara men reversibla. Om tidig ART jämförs med ingen ART på kort sikt, kan dessa toxiciteter felaktigt visa att tidig ART är ogynnsamt. Riskerna och fördelarna med tidig ART-initiering bör därför utvärderas på lång sikt. I Temprano-studien kommer vi: (i) följa patienter i minst 30 månader och analysera det primära resultatet efter 30 månader; (ii) följa några försökspersoner i 80 månader och utvärdera utvecklingen av ART-effekt/toxicitetsförhållandet från månad 30 till månad 80 som ett sekundärt effektmått, för att informera framtida policyer om tidig ART befinns vara fördelaktigt efter 30 månader.

Huvudmål: Att bedöma fördelarna och riskerna med att starta ART omedelbart och/eller att få en 6-månaders IPT bland HIV-infekterade vuxna med CD4-tal <800 mm3 och inga kriterier för att starta ART omedelbart enligt WHOs senaste riktlinjer.

Plats: Abidjan, Elfenbenskusten.

Metoder: randomiserad 2x2 faktoriell överlägsenhetsprövning

Huvudkriterier för inkludering: (i) HIV-1- eller HIV-1+2-infektion; (ii) ålder >18 år; (iii) nadir CD4-antal <800/mm3 och inga kriterier för att starta ART omedelbart enligt de senaste WHO-riktlinjerna; och (iv) ingen aktiv tuberkulos.

Försöksarmar: Arm I: ART-initiering enligt WHO-kriterier, när som helst under uppföljningen; Arm II: INH-profylax (300 mg/dag) i sex månader och ART-initiering enligt WHO-kriterier, när som helst under uppföljningen; Arm III: omedelbar ART-initiering, innan WHO-kriterierna uppnås; Arm IV: INH-profylax (300 mg/dag) i sex månader och omedelbar ART-start, innan WHO-kriterierna uppnås.

Första linjens ART-kurer

• Tenofovir/emtricitabin + efavirenz för alla HIV-1-infekterade män och alla HIV-1-infekterade kvinnor som uppfyller följande krav: på effektiv preventivmedel och ingen historia av nevirapinanvändning för att förhindra mor-till-barn-överföring av HIV (PMTCT) ).
• Tenofovir/emtricitabin + lopinavir/ritonavir för alla HIV-1+2-infekterade patienter och alla kvinnor som inte använder effektiva preventivmedel eller som tidigare har använt nevirapin för PMTCT.

Primär endpoint: Död (all orsak), AIDS-definierande sjukdom, icke-AIDS-definierande malignitet eller icke-AIDS-definierande invasiv bakteriesjukdom.

Huvudsaklig sekundär effektmått: Grad 3 eller 4 klinisk händelse (inklusive njur- och kardiovaskulära händelser) eller laboratorietestresultat, enligt definitionen av ANRS klassificeringssystem för läkemedelsrelaterade biverkningar.

Slutlig primär analys: Den kommer att utföras när den sista patienten har nått 30 månaders uppföljning. Tidsberoende analyser kommer att jämföra det primära resultatet: (i) bland patienter som påbörjar ART omedelbart (arm III och IV) jämfört med patienter som påbörjar ART enligt WHO-kriterierna (arm I och II); (ii) bland patienter som ordinerats en 6-månaders (arm II och IV) IPT jämfört med de som inte gjorde det (arm I och III).

Intermediär analys av säkerhetskriterier:

• Toxicitet: dödlighet av alla orsaker. Vi har inte planerat att göra några mellananalyser för detta kriterium. Om antalet observerade dödsfall är högre än förväntat kan dock DSMB besluta att genomföra en. I det här fallet kommer vi att justera alfakoefficienten med den metod som föreslagits av Pocock för att ta hänsyn till det stora utbudet av tillgängliga tester.
• Effekt: förekomst av allvarlig sjuklighet. Mellananalys: Vi har inte planerat några mellananalyser för detta kriterium. Om antalet allvarliga sjuklighetsutjämningar är högre än förväntat när alla patienter har nått 12 månaders uppföljning, kan DSMB besluta att genomföra en. I det här fallet kommer vi att justera alfakoefficienten med den metod som föreslås av Haybittle-Peto, för att ta hänsyn till det stora utbudet av tillgängliga tester.