Wczesne leczenie przeciwretrowirusowe i/lub wczesna profilaktyka gruźlicy izoniazydem u osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• Główną indywidualną korzyścią z bardzo wczesnego rozpoczęcia ART jest prawdopodobnie zmniejszenie wczesnej ciężkiej zachorowalności definiującej i nie definiującej AIDS. Podczas gdy choroby, które mogą uzasadniać wcześniejsze rozpoczęcie w krajach o wysokich dochodach, są na ogół niezakaźne (nowotwory złośliwe niezwiązane z AIDS, choroby nerek i choroby układu krążenia), główną przyczyną wczesnych ciężkich zachorowań definiujących AIDS w Afryce Subsaharyjskiej jest gruźlica a głównymi przyczynami ciężkich zachorowań niezwiązanych z AIDS są nieinwazyjne choroby bakteryjne. W wyniku słabego dostępu do diagnostyki i opieki niektóre osoby zakażone wirusem HIV umierają z powodu wczesnych chorób zakaźnych, zanim osiągną aktualne kryteria WHO dotyczące rozpoczęcia ART.
• Chociaż Narodowy Program Gruźlicy Wybrzeża Kości Słoniowej (PNLT) nie zezwala na stosowanie profilaktyki gruźlicy, umożliwił on próbie Temprano zapewnienie sześciomiesięcznego kursu profilaktyki izoniazydowej (INH) u połowy badanych osób. Pozwoli nam to (i) spojrzeć na wczesną ART z perspektywy wczesnej 6-miesięcznej profilaktyki INH w warunkach, w których gruźlica jest pierwszą przyczyną ciężkiej zachorowalności związanej z HIV; oraz (ii) opisanie i ocena wykonalności sześciomiesięcznego kursu profilaktyki INH wśród pacjentów z wysoką liczbą CD4.
• Niektóre toksyczności leków są natychmiastowe, ale odwracalne. Jeśli porówna się wczesną ART z brakiem ART w krótkim czasie, te toksyczności mogą błędnie wykazać, że wczesna ART jest niekorzystna. Ryzyko i korzyści wynikające z wczesnego rozpoczęcia ART należy zatem oceniać w perspektywie długoterminowej. W badaniu Temprano będziemy: (i) obserwować pacjentów przez co najmniej 30 miesięcy i analizować główny wynik po 30 miesiącach; (ii) obserwować niektórych uczestników badania przez 80 miesięcy i oceniać ewolucję stosunku skuteczności do toksyczności ART od 30 do 80 miesięcy jako drugorzędowy punkt końcowy, aby poinformować o przyszłej polityce, jeśli okaże się, że wczesna ART po 30 miesiącach będzie korzystna.

Główny cel: Ocena korzyści i ryzyka natychmiastowego rozpoczęcia ART i/lub otrzymania 6-miesięcznego IPT wśród dorosłych zakażonych wirusem HIV z liczbą CD4 <800 mm3 i bez kryteriów natychmiastowego rozpoczęcia ART zgodnie z najnowszymi wytycznymi WHO.

Lokalizacja: Abidżan, Wybrzeże Kości Słoniowej.

Metody: randomizowana próba wyższości czynnikowej 2x2

Główne kryteria włączenia: (i) zakażenie HIV-1 lub HIV-1+2; (ii) wiek >18 lat; (iii) nadir liczby CD4 <800/mm3 i brak kryteriów natychmiastowego rozpoczęcia ART zgodnie z najnowszymi wytycznymi WHO; oraz (iv) brak czynnej gruźlicy.

Ramiona badania: Ramię I: rozpoczęcie ART zgodnie z kryteriami WHO, w dowolnym momencie podczas obserwacji; Ramię II: profilaktyka INH (300 mg/dobę) przez 6 miesięcy i rozpoczęcie ART zgodnie z kryteriami WHO, w dowolnym momencie obserwacji; Ramię III: natychmiastowe rozpoczęcie ART, przed osiągnięciem kryteriów WHO; Ramię IV: Profilaktyka INH (300 mg/dobę) przez 6 miesięcy i natychmiastowe rozpoczęcie ART, przed osiągnięciem kryteriów WHO.

Schematy ART pierwszego rzutu

• Tenofowir / emtrycytabina + efawirenz dla wszystkich mężczyzn zakażonych HIV-1 i wszystkich kobiet zakażonych HIV-1, które spełniają następujące wymagania: skuteczna antykoncepcja i nie stosowano newirapiny w wywiadzie w celu zapobiegania przenoszeniu wirusa HIV z matki na dziecko (PMTCT ).
• Tenofowir / emtrycytabina + lopinawir / rytonawir dla wszystkich pacjentów zakażonych HIV-1+2 i wszystkich kobiet, które nie stosują skutecznej antykoncepcji lub które stosowały newirapinę w przeszłości w przypadku PMTCT.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zgon (z dowolnej przyczyny), choroba definiująca AIDS, nowotwór złośliwy niedefiniujący AIDS lub inwazyjna choroba bakteryjna niedefiniująca AIDS.

Główny drugorzędowy punkt końcowy: Zdarzenie kliniczne stopnia 3. lub 4. (w tym zdarzenia nerkowe i sercowo-naczyniowe) lub wynik badania laboratoryjnego zgodnie z systemem klasyfikacji ANRS działań niepożądanych związanych z lekiem.

Końcowa analiza pierwotna: Zostanie przeprowadzona, gdy ostatni pacjent osiągnie 30-miesięczny okres obserwacji. Analizy zależne od czasu porównają główny wynik: (i) wśród pacjentów rozpoczynających ART natychmiast (ramię III i IV) z pacjentami rozpoczynającymi ART zgodnie z kryteriami WHO (ramię I i II); (ii) wśród pacjentów, którym przepisano 6-miesięczną (ramię II i IV) IPT w porównaniu z tymi, którym nie przepisano (ramię I i III).

Pośrednia analiza kryteriów bezpieczeństwa:

• Toksyczność: śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny. Nie planowaliśmy przeprowadzania analiz pośrednich dla tego kryterium. Jeśli jednak liczba zaobserwowanych zgonów jest wyższa niż przewidywano, DSMB może podjąć decyzję o ich przeprowadzeniu. W takim przypadku dostosujemy współczynnik alfa za pomocą metody sugerowanej przez Pococka, aby uwzględnić dużą różnorodność dostępnych testów.
• Skuteczność: częstość występowania ciężkiej zachorowalności. Analiza pośrednia: Nie planowaliśmy żadnych analiz pośrednich dla tego kryterium. Jeśli liczba ciężkich zachorowań okaże się wyższa niż oczekiwano po 12 miesiącach obserwacji wszystkich pacjentów, DSMB może podjąć decyzję o jej przeprowadzeniu. W takim przypadku dostosujemy współczynnik alfa za pomocą metody sugerowanej przez Haybittle-Peto, aby uwzględnić dużą różnorodność dostępnych testów.