Tidlig antiretroviral behandling og/eller tidlig isoniazidprofylakse mot tuberkulose hos HIV-infiserte voksne (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• Den viktigste individuelle fordelen med veldig tidlig ART-initiering er sannsynligvis en reduksjon i tidlig alvorlig AIDS-definerende og ikke-AIDS-definerende sykelighet. Mens sykdommene som kan rettferdiggjøre tidligere initiering i høyinntektsland generelt er ikke-smittsomme (ikke-AIDS-definerende maligniteter, nyresykdommer og hjerte- og karsykdommer), er tuberkulose den viktigste årsaken til tidlig alvorlig AIDS-definerende sykelighet i Afrika sør for Sahara. og hovedårsakene til alvorlig ikke-AIDS-definerende sykelighet er ikke-invasive bakterielle sykdommer. Som et resultat av dårlig tilgang til diagnose og omsorg dør noen HIV-smittede av tidlige infeksjonssykdommer før de når gjeldende WHO-kriterier for å starte ART.
• Selv om Côte d'Ivoire National Tuberculosis Program (PNLT) ikke tillater bruk av profylakse mot tuberkulose, har det tillatt Temprano-studiet å gi et seks måneders kurs med isoniazid (INH) profylakse til halvparten av studiene. Dette vil tillate oss å (i) sette tidlig ART i perspektiv med en tidlig 6-måneders INH-profylaksebruk, i en setting der tuberkulose er den første årsaken til alvorlig HIV-assosiert sykelighet; og (ii) å beskrive og vurdere gjennomførbarheten av et seks måneders kur med INH-profylakse blant pasienter med høyt CD4-tall.
• Noen legemiddeltoksisiteter er umiddelbare, men reversible. Hvis tidlig ART sammenlignes med ingen ART på kort sikt, kan disse toksisitetene feilaktig vise at tidlig ART er ugunstig. Risikoen og fordelene ved tidlig ART-initiering bør derfor vurderes på lang sikt. I Temprano-studien vil vi: (i) følge pasienter i minst 30 måneder og analysere det primære resultatet etter 30 måneder; (ii) følge noen studiepersoner i 80 måneder og evaluere utviklingen av ART-effekt/toksisitetsforholdet fra måned 30 til måned 80 som et sekundært endepunkt, for å informere fremtidige retningslinjer hvis tidlig ART er funnet å være fordelaktig etter 30 måneder.

Hovedmål: Å vurdere fordelene og risikoene ved å starte ART umiddelbart og/eller å motta en 6-måneders IPT blant HIV-infiserte voksne med CD4-tall <800mm3 og ingen kriterier for å starte ART umiddelbart i henhold til de nyeste WHO-retningslinjene.

Sted: Abidjan, Côte d'Ivoire.

Metoder: randomisert 2x2 faktoriell overlegenhetsforsøk

Hovedinkluderingskriterier: (i) HIV-1- eller HIV-1+2-infeksjon; (ii) alder >18 år; (iii) nadir CD4-tall <800/mm3 og ingen kriterier for å starte ART umiddelbart i henhold til de nyeste WHO-retningslinjene; og (iv) ingen aktiv tuberkulose.

Forsøksarmer: Arm I: ART initiering i henhold til WHOs kriterier, til enhver tid under oppfølgingen; Arm II: INH-profylakse (300 mg/dag) i seks måneder og ART-start i henhold til WHOs kriterier, når som helst under oppfølgingen; Arm III: umiddelbar ART-start, før WHO-kriteriene nås; Arm IV: INH-profylakse (300 mg/dag) i seks måneder og umiddelbar ART-start, før WHO-kriteriene nås.

Førstelinje ART-kurer

• Tenofovir / emtricitabin + efavirenz for alle HIV-1-infiserte menn og alle HIV-1-infiserte kvinner som oppfyller følgende krav: på effektiv prevensjon og ingen historie med nevirapinbruk for å forhindre mor-til-barn-overføring av HIV (PMTCT) ).
• Tenofovir / emtricitabin + lopinavir / ritonavir for alle HIV-1+2-infiserte pasienter og alle kvinner som ikke bruker effektiv prevensjon eller som har tidligere brukt nevirapin for PMTCT.

Primært endepunkt: Død (alle årsaker), AIDS-definerende sykdom, ikke-AIDS-definerende malignitet eller ikke-AIDS-definerende invasiv bakteriell sykdom.

Sekundært hovedendepunkt: Grad 3 eller 4 klinisk hendelse (inkludert nyre- og kardiovaskulære hendelser) eller laboratorietestresultat, som definert av ANRS klassifiseringssystem for legemiddelrelaterte bivirkninger.

Endelig primæranalyse: Den vil bli utført når siste pasient har nådd 30 måneders oppfølging. Tidsavhengige analyser vil sammenligne det primære resultatet: (i) blant pasienter som starter ART umiddelbart (arm III og IV) versus pasienter som starter ART i henhold til WHO-kriteriene (arm I og II); (ii) blant pasienter som ble foreskrevet en 6-måneders (arm II og IV) IPT versus de som ikke ble foreskrevet (arm I og III).

Mellomliggende analyse av sikkerhetskriterier:

• Toksisitet: dødelighet av alle årsaker. Vi har ikke planlagt å utføre noen mellomliggende analyser for dette kriteriet. Hvis antallet observerte dødsfall er høyere enn forventet, kan imidlertid DSMB bestemme seg for å gjennomføre en. I dette tilfellet vil vi justere alfa-koeffisienten ved å bruke metoden foreslått av Pocock for å ta hensyn til det store utvalget av tilgjengelige tester.
• Effekt: forekomst av alvorlig sykelighet. Mellomanalyse: Vi har ikke planlagt noen mellomanalyser for dette kriteriet. Hvis antallet alvorlige sykelighetsutfall er høyere enn forventet når alle pasienter har nådd 12 måneders oppfølging, kan DSMB bestemme seg for å gjennomføre en. I dette tilfellet vil vi justere alfa-koeffisienten ved å bruke metoden foreslått av Haybittle-Peto, for å ta hensyn til det store utvalget av tilgjengelige tester.