Trattamento antiretrovirale precoce e/o profilassi precoce con isoniazide contro la tubercolosi negli adulti con infezione da HIV (ANRS 12136 TEMPRANO) (TEMPRANO)

• Il principale vantaggio individuale dell'inizio molto precoce dell'ART è probabilmente una riduzione della morbilità precoce grave che definisce e non definisce l'AIDS. Mentre le malattie che potrebbero giustificare un inizio precoce nei paesi ad alto reddito sono generalmente non infettive (tumori maligni che non definiscono l'AIDS, malattie renali e malattie cardiovascolari), la principale causa di morbilità precoce grave che definisce l'AIDS nell'Africa sub-sahariana è la tubercolosi e le principali cause di morbilità grave che non definisce l'AIDS sono le malattie batteriche non invasive. A causa dello scarso accesso alla diagnosi e alle cure, alcune persone con infezione da HIV muoiono per malattie infettive precoci prima di raggiungere gli attuali criteri dell'OMS per iniziare l'ART.
• Sebbene il Côte d'Ivoire National Tuberculosis Program (PNLT) non autorizzi l'uso della profilassi contro la tubercolosi, ha consentito allo studio Temprano di fornire un ciclo di sei mesi di profilassi con isoniazide (INH) a metà dei soggetti dello studio. Questo ci consentirà di (i) mettere in prospettiva l'ART precoce con un uso precoce della profilassi con INH di 6 mesi, in un contesto in cui la tubercolosi è la prima causa di grave morbilità associata all'HIV; e (ii) per descrivere e valutare la fattibilità di un corso di sei mesi di profilassi dell'INH tra i pazienti con conta elevata di CD4.
• Alcune tossicità da farmaci sono immediate ma reversibili. Se la ART precoce viene confrontata con l'assenza di ART a breve termine, queste tossicità possono dimostrare erroneamente che la ART precoce è sfavorevole. I rischi ei benefici dell'inizio precoce dell'ART dovrebbero quindi essere valutati a lungo termine. Nello studio Temprano, noi: (i) seguiremo i pazienti per almeno 30 mesi e analizzeremo l'outcome primario a 30 mesi; (ii) seguire alcuni soggetti dello studio per 80 mesi e valutare l'evoluzione del rapporto efficacia/tossicità dell'ART dal mese 30 al mese 80 come endpoint secondario, per informare le politiche future se l'ART precoce risulta essere vantaggiosa a 30 mesi.

Obiettivo principale: valutare i benefici e i rischi di iniziare immediatamente l'ART e/o ricevere un IPT di 6 mesi tra gli adulti con infezione da HIV con conta dei CD4 <800 mm3 e nessun criterio per iniziare immediatamente l'ART secondo le più recenti linee guida dell'OMS.

Ubicazione: Abidjan, Costa d'Avorio.

Metodi: studio randomizzato di superiorità fattoriale 2x2

Principali criteri di inclusione: (i) infezione da HIV-1 o HIV-1+2; (ii) età >18 anni; (iii) conta nadir CD4 <800/mm3 e nessun criterio per iniziare immediatamente l'ART secondo le più recenti linee guida dell'OMS; e (iv) nessuna tubercolosi attiva.

Bracci di prova: Braccio I: inizio ART secondo i criteri dell'OMS, in qualsiasi momento durante il follow-up; Braccio II: profilassi con INH (300 mg/die) per sei mesi e inizio ART secondo i criteri dell'OMS, in qualsiasi momento durante il follow-up; Braccio III: inizio immediato dell'ART, prima di raggiungere i criteri dell'OMS; Braccio IV: profilassi con INH (300 mg/giorno) per sei mesi e inizio immediato dell'ART, prima di raggiungere i criteri dell'OMS.

Regimi ART di prima linea

• Tenofovir/emtricitabina + efavirenz per tutti gli uomini con infezione da HIV-1 e tutte le donne con infezione da HIV-1 che soddisfano i seguenti requisiti: uso di contraccettivi efficaci e nessuna storia di uso di nevirapina per la prevenzione della trasmissione dell'HIV da madre a figlio (PMTCT ).
• Tenofovir / emtricitabina + lopinavir / ritonavir per tutti i pazienti con infezione da HIV-1+2 e tutte le donne che non usano un metodo contraccettivo efficace o che hanno una storia di uso di nevirapina per PMTCT.

Endpoint primario: morte (per tutte le cause), malattia che definisce l'AIDS, tumore maligno non definito dall'AIDS o malattia batterica invasiva non definita dall'AIDS.

Endpoint secondario principale: evento clinico di grado 3 o 4 (inclusi eventi renali e cardiovascolari) o risultato dei test di laboratorio, come definito dal sistema di classificazione ANRS degli eventi avversi correlati al farmaco.

Analisi primaria finale: verrà eseguita una volta che l'ultimo paziente avrà raggiunto i 30 mesi di follow-up. Le analisi dipendenti dal tempo confronteranno l'esito primario: (i) tra i pazienti che iniziano immediatamente l'ART (bracci III e IV) rispetto ai pazienti che iniziano l'ART secondo i criteri dell'OMS (bracci I e II); (ii) tra i pazienti a cui è stato prescritto un IPT di 6 mesi (bracci II e IV) rispetto a quelli a cui non è stato prescritto (bracci I e III).

Analisi intermedia sui criteri di sicurezza:

• Tossicità: mortalità per tutte le cause. Non abbiamo pianificato di eseguire analisi intermedie per questo criterio. Se il numero di decessi osservati è superiore al previsto, tuttavia, il DSMB può decidere di eseguirne uno. In questo caso, regoleremo il coefficiente alfa utilizzando il metodo suggerito da Pocock per tenere conto della grande varietà di test disponibili.
• Efficacia: incidenza di grave morbilità. Analisi intermedia: non abbiamo pianificato alcuna analisi intermedia per questo criterio. Se il numero di casi di morbilità grave è superiore al previsto una volta che tutti i pazienti hanno raggiunto i 12 mesi di follow-up, il DSMB può decidere di eseguirne uno. In questo caso, regoleremo il coefficiente alfa utilizzando il metodo suggerito da Haybittle-Peto, per tenere conto della grande varietà di test disponibili.