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Paclitaxel, cyclophosphamide et doxorubicine suivis de cellules dendritiques autologues et d'une chirurgie avec ou sans radiothérapie et/ou hormonothérapie dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein de stade II ou III

13 septembre 2023 mis à jour par: University of Nebraska

Injection intratumorale néoadjuvante de cellules dendritiques dans le cancer du sein Traduction de la biotechnologie en clinique

JUSTIFICATION : Les médicaments utilisés en chimiothérapie, tels que le paclitaxel, le cyclophosphamide et la doxorubicine, agissent de différentes manières pour arrêter la croissance des cellules tumorales, soit en tuant les cellules, soit en les empêchant de se diviser. L'injection des cellules dendritiques du patient directement dans la tumeur peut stimuler le système immunitaire et empêcher la croissance des cellules tumorales. La radiothérapie utilise des rayons X à haute énergie pour tuer les cellules tumorales. Les œstrogènes peuvent provoquer la croissance des cellules cancéreuses du sein. L'hormonothérapie utilisant le tamoxifène peut combattre le cancer du sein en bloquant l'utilisation des œstrogènes par les cellules tumorales. L'administration d'une chimiothérapie combinée avec des cellules dendritiques autologues avant la chirurgie peut rendre la tumeur plus petite et réduire la quantité de tissu normal qui doit être retiré. La radiothérapie et l'hormonothérapie après la chirurgie peuvent tuer toutes les cellules tumorales qui restent après la chirurgie.

OBJECTIF : Cet essai de phase II étudie les effets secondaires et l'efficacité de l'administration de paclitaxel avec du cyclophosphamide et de la doxorubicine suivis de cellules dendritiques autologues et d'une intervention chirurgicale avec ou sans radiothérapie et/ou hormonothérapie dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein de stade II ou III. .

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS:

  • Évaluer l'innocuité de l'injection intratumorale (IT) de cellules dendritiques autologues (DC) chez les femmes atteintes d'un cancer du sein de stade II ou III recevant du paclitaxel néoadjuvant, du cyclophosphamide et du chlorhydrate de doxorubicine suivis d'une intervention chirurgicale avec ou sans radiothérapie adjuvante et/ou hormonothérapie.
  • Déterminer la réponse clinique et pathologique chez les patients traités avec ce régime.
  • Déterminer la réponse immunitaire, en termes d'apoptose des cellules tumorales et la présence et la caractérisation des globules blancs infiltrant la tumeur dans le cancer du sein réséqué, chez les patients traités avec ce régime.
  • Déterminer si les injections de DC IT administrées pendant l'apoptose des cellules tumorales induite par la chimiothérapie néoadjuvante peuvent induire des réponses des lymphocytes T aux antigènes tumoraux chez ces patients.

APERÇU : Il s'agit d'une étude ouverte.

  • Leucaphérèse : Les patients subissent une leucaphérèse au départ pour prélever des cellules mononucléaires du sang périphérique pour la culture de cellules dendritiques (DC).
  • Chimiothérapie dose-densifiée néoadjuvante : les patients reçoivent du paclitaxel IV pendant au moins 3 heures le jour 1 et du filgrastim (G-CSF) par voie sous-cutanée (SC) les jours 4 à 14 ou du pegfilgrastim SC le jour 2. Le traitement se répète toutes les 2 semaines jusqu'à 4 cures en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

À partir de 2 semaines après la fin de la chimiothérapie au paclitaxel, les patients reçoivent du cyclophosphamide IV et du chlorhydrate de doxorubicine IV le jour 1 et du G-CSF SC les jours 4 à 14 ou du pegfilgrastim SC le jour 2. Le traitement se répète toutes les 2 semaines jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

  • Injection intratumorale de DC autologues : Les DC autologues intratumorales sont injectées dans la masse mammaire primaire ou le ganglion axillaire palpable au jour 7 des 1er, 2e et 3e cycles de chimiothérapie au paclitaxel. Si aucune tumeur ne peut être localisée par ultrasons après une cure de chimiothérapie, les DC sont alors injectées dans le site du lit tumoral préalablement localisé par clip ou marqueur. Dans le cas où la tumeur primaire précédemment injectée ne peut pas être localisée par échographie, un ganglion lymphatique palpable, s'il est toujours présent, doit être injecté plutôt que le tissu à côté du clip ou du marqueur de la tumeur primaire.
  • Chirurgie mammaire définitive : dans les 2 à 4 semaines suivant la fin de la chimiothérapie néoadjuvante, les patientes subissent une mastectomie radicale modifiée ou une tumorectomie avec ou sans curage axillaire standard.* REMARQUE : *La dissection standard du ganglion axillaire n'est requise que si aucune évaluation du ganglion n'a été effectuée avant la chimiothérapie ou si le ganglion sentinelle avant la chimiothérapie était positif.
  • Radiothérapie : Les patientes subissant une tumorectomie ou celles présentant une maladie résiduelle nécessitant une radiothérapie de la paroi thoracique après une mastectomie (par exemple, des lésions mammaires T3 ou T4 ou 4 ganglions lymphatiques axillaires ou plus) subissent une radiothérapie 2 à 4 semaines après la chirurgie.
  • Hormonothérapie : les patientes atteintes de tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone reçoivent une hormonothérapie adjuvante pendant ≥ 5 ans. Les patientes préménopausées reçoivent du citrate de tamoxifène et les patientes post- ou périménopausées reçoivent soit du citrate de tamoxifène, soit un inhibiteur de l'aromatase (IA), soit ces deux médicaments dans l'ordre, tel que déterminé par l'oncologue traitant.

Des échantillons de sang périphérique sont obtenus lors de chaque injection de DC, lors de la stadification/biopsie, puis périodiquement jusqu'à 2 ans. Des échantillons de sang sont analysés par des tests ELISPOT et ELISA pour l'évaluation de la réponse immunitaire.

Le tissu tumoral est obtenu par biopsie au trocart du ganglion lymphatique axillaire primaire et/ou palpable du sein au départ et à nouveau après la fin de la chimiothérapie au paclitaxel. Le tissu tumoral est analysé par IHC et RT-PCR pour les niveaux d'expression de COX-2 et VEGF-A et -C, ainsi que l'infiltration de lymphocytes T et de DC de la tumeur. L'infiltration de lymphocytes T et de DC est évaluée pour la corrélation avec les résultats cliniques au moment du diagnostic, à la biopsie médiane après la chimiothérapie au paclitaxel et à la chirurgie définitive.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement jusqu'à 2 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

17

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Florida
      • Tampa, Florida, États-Unis, 33612-9497
        • H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, University of South Florida
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, États-Unis, 68198-6805
        • Eppley Cancer Center, University of Nebraska Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

19 ans à 120 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

CARACTÉRISTIQUES DE LA MALADIE :

  • Cancer du sein invasif histologiquement confirmé répondant aux critères suivants :

    • Tumeur primitive ≥ 3 cm par mammographie, échographie ou palpation ET/OU ganglions lymphatiques axillaires palpables > 1 cm
    • Survivine et/ou antigène carcinoembryonnaire positif par IHC
    • La tumeur doit être localisée par examen ou échographie pour permettre l'injection de la tumeur
    • Pas de stade IV ou de maladie métastatique

  • Tumeur HER2/neu-négative par IHC

    • Si 2+ ou dans la plage indéterminée, des tests supplémentaires de la surexpression de HER2/neu par hybridation fluorescente in situ (FISH) sont nécessaires
  • Statut des récepteurs hormonaux connu

CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS :

  • Femme
  • Pré-, péri- ou post-ménopause
  • Statut de performance ECOG 0-1
  • Pas enceinte ou allaitante
  • Test de grossesse négatif
  • Les patientes fertiles doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement à l'étude
  • NAN ≥ 1 500/mm³
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³
  • Phosphatase alcaline ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN
  • AST et ALT ≤ 1,5 fois la LSN
  • Créatinine < 1,5 fois la LSN
  • Aucune infection grave active
  • Aucune malignité antérieure à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un carcinome non invasif ou d'un autre cancer dont le patient est exempt de maladie depuis 5 ans
  • Aucune comorbidité ou affection susceptible d'interférer avec les évaluations et les procédures de l'étude ou d'empêcher la participation à l'étude

THÉRAPIE CONCOMITANTE ANTÉRIEURE :

  • Aucune chimiothérapie ou radiothérapie antérieure

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Vaccin
Les patientes atteintes de tumeurs HER-2/neu négatives recevront des CD IT une semaine après les trois premiers des quatre cycles de thérapie T à dose dense, puis quatre cycles de thérapie AC à dose dense seront administrés (c.-à-d. T-AC).
Biologique: cellules dendritiques autologues thérapeutiques
injecté dans la masse mammaire primaire ou le ganglion axillaire palpable, une semaine après les premier, deuxième et troisième traitements T. Si, après un ou plusieurs cycles de chimiothérapie, aucune tumeur ne peut être localisée par ultrasons, les DC seront injectées là où le lit tumoral a été localisé par le clip ou le marqueur.
Médicament: thérapie d'inhibition de l'aromatase
Hormonothérapie adjuvante pour les patients ayant des tumeurs avec des récepteurs aux œstrogènes et/ou à la progestérone. Les patientes préménopausées seront traitées avec du tamoxifène. Les femmes post- ou périménopausées peuvent recevoir du tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase (IA) ou ces médicaments dans l'ordre déterminé par l'oncologue traitant. L'hormonothérapie sera administrée pendant au moins 5 ans.
Autres noms:
  • thérapie endocrinienne
Médicament: cyclophosphamide
600 mg/m2 IV jour 1 toutes les 2 semaines pendant 4 cycles
Autres noms:
  • Cytoxane
Médicament: chlorhydrate de doxorubicine
60 mg/m2 IV jour 1 toutes les 2 semaines pendant 4 cycles
Autres noms:
  • Lipodox, Lipodox 50 et Doxil
Médicament: paclitaxel
175 mg/m2 par voie intraveineuse (IV) pendant au moins 3 heures le jour 1 toutes les 2 semaines pendant 4 cycles.
Autres noms:
  • Abraxane
Médicament: citrate de tamoxifène
Hormonothérapie adjuvante pour les patients ayant des tumeurs avec des récepteurs aux œstrogènes et/ou à la progestérone. Les patientes préménopausées seront traitées avec du tamoxifène. Les femmes post- ou périménopausées peuvent recevoir du tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase (IA) ou ces médicaments dans l'ordre déterminé par l'oncologue traitant. L'hormonothérapie sera administrée pendant au moins 5 ans.
Autres noms:
  • Nolvadex
Génétique: analyse de l'expression génique
L'IHC pour CEA et Survivin avec des contrôles appropriés sera effectuée sur le matériel de biopsie tumorale (de préférence à partir de la biopsie diagnostique initiale).
Génétique: analyse de l'expression des protéines
Le matériel de biopsie tumorale (de préférence de la biopsie diagnostique initiale) sera coloré par IHC avec des contrôles appropriés pour l'infiltration de COX-2, VEGF A, lymphocytes T et cellules dendritiques.
Génétique: réaction en chaîne transcriptase inverse-polymérase
delta Ct (réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse quantitative en temps réel (qRT-PCR)) de la COX-2 et du VEGF sera divisé en médiane supérieure ou inférieure et le test exact de Fisher utilisé pour évaluer la différence de réponse.
Autre: technique immunoenzymatique

Récepteur des œstrogènes et de la progestérone, test Her2/neu : le matériel de biopsie tumorale (de préférence la biopsie diagnostique initiale si le tissu est disponible) sera examiné par immunohistochimie (IHC) avec des contrôles appropriés pour les récepteurs des œstrogènes, de la progestérone et Her2/neu. Si l'IHC est 2+ ou dans la plage indéterminée, d'autres tests de surexpression de Her2/neu par hybridation fluorescente in situ (FISH) seront effectués . Si cela a déjà été fait et signalé par l'hôpital référent, cela ne sera pas répété. Ces tests sont la norme de soins.

Tests CEA et Survivin : IHC pour CEA et Survivin avec des contrôles appropriés seront effectués sur le matériel de biopsie tumorale (de préférence à partir de la biopsie diagnostique initiale).

COX-2 et VEGF A , cellules T et cellules dendritiques : le matériel de biopsie tumorale (de préférence de la biopsie diagnostique initiale) sera coloré par IHC avec des contrôles appropriés pour l'infiltration de COX-2, VEGF A, cellules T et cellules dendritiques.

Autre: méthode de coloration immunohistochimique

Récepteur des œstrogènes et de la progestérone, test Her2/neu : le matériel de biopsie tumorale (de préférence la biopsie diagnostique initiale si le tissu est disponible) sera examiné par immunohistochimie (IHC) avec des contrôles appropriés pour les récepteurs des œstrogènes, de la progestérone et Her2/neu. Si l'IHC est 2+ ou dans la plage indéterminée, d'autres tests de surexpression de Her2/neu par hybridation fluorescente in situ (FISH) seront effectués . Si cela a déjà été fait et signalé par l'hôpital référent, cela ne sera pas répété. Ces tests sont la norme de soins.

Tests CEA et Survivin : IHC pour CEA et Survivin avec des contrôles appropriés seront effectués sur le matériel de biopsie tumorale (de préférence à partir de la biopsie diagnostique initiale).

COX-2 et VEGF A , cellules T et cellules dendritiques : le matériel de biopsie tumorale (de préférence de la biopsie diagnostique initiale) sera coloré par IHC avec des contrôles appropriés pour l'infiltration de COX-2, VEGF A, cellules T et cellules dendritiques.

Autre: laboratoire d'analyse de biomarqueurs

Récepteur des œstrogènes et de la progestérone, test Her2/neu : le matériel de biopsie tumorale (de préférence la biopsie diagnostique initiale si le tissu est disponible) sera examiné par immunohistochimie (IHC) avec des contrôles appropriés pour les récepteurs des œstrogènes, de la progestérone et Her2/neu. Si l'IHC est 2+ ou dans la plage indéterminée, d'autres tests de surexpression de Her2/neu par hybridation fluorescente in situ (FISH) seront effectués . Si cela a déjà été fait et signalé par l'hôpital référent, cela ne sera pas répété. Ces tests sont la norme de soins.

Tests CEA et Survivin : IHC pour CEA et Survivin avec des contrôles appropriés seront effectués sur le matériel de biopsie tumorale (de préférence à partir de la biopsie diagnostique initiale).

COX-2 et VEGF A , cellules T et cellules dendritiques : le matériel de biopsie tumorale (de préférence de la biopsie diagnostique initiale) sera coloré par IHC avec des contrôles appropriés pour l'infiltration de COX-2, VEGF A, cellules T et cellules dendritiques.

Procédure: Thérapie adjuvante
Manipulation hormonale Hormonothérapie adjuvante pour les patients ayant des tumeurs avec des récepteurs aux œstrogènes et/ou à la progestérone. Les patientes préménopausées seront traitées avec du tamoxifène. Les femmes post- ou périménopausées peuvent recevoir du tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase (IA) ou ces médicaments dans l'ordre déterminé par l'oncologue traitant. L'hormonothérapie sera administrée pendant au moins 5 ans.
Procédure: biopsie
Deux biopsies tumorales seront réalisées. La première biopsie tumorale sera effectuée avant l'aphérèse à des fins diagnostiques, et à nouveau après la fin des quatre premiers traitements de chimiothérapie. Les patientes subiront une anesthésie locale avec de la lidocaïne et de l'épinéphrine à 1 %, suivie de 1 à 2 biopsies au trocart du ganglion axillaire primaire et/ou palpable du sein avec un calibre 14, 16 cm. Aiguille de barde ou autre aiguille similaire. L'intervention peut se faire sous guidage échographique. Si un clip métallique ou un marqueur n'a pas été préalablement placé dans la tumeur, il sera placé avant le traitement.
Procédure: chirurgie conventionnelle
Chirurgie mammaire définitive La chirurgie aura lieu deux à quatre semaines après la dernière cure de chimiothérapie. Une mastectomie radicale modifiée ou une tumorectomie et une dissection axillaire standard peuvent être effectuées et la procédure spécifique sera décidée par l'équipe du patient et du médecin. Si une dissection du ganglion sentinelle a été effectuée avant la chimiothérapie et s'est avérée négative, aucune autre dissection du ganglion n'est nécessaire. Un curage ganglionnaire standard sera nécessaire si aucune évaluation ganglionnaire n'a été effectuée avant la chimiothérapie ou si le ganglion sentinelle avant la chimiothérapie était positif.
Procédure: thérapie néoadjuvante
Chimiothérapie : Paclitaxel (T) 175 mg/m2 par voie intraveineuse (IV) pendant au moins 3 heures jour 1. Répéter toutes les 2 semaines pendant 4 cycles. Les DC IT seront injectées dans la masse mammaire primaire ou le nœud axillaire palpable, une semaine après les premier, deuxième et troisième traitements T.
Radiation: radiothérapie
Radiothérapie La radiothérapie est commencée deux à quatre semaines après la chirurgie pour tous les patients subissant une tumorectomie et les patients après une mastectomie que le médecin estime que la radiothérapie de la paroi thoracique est justifiée (exemple : lésion mammaire T3 ou T4, quatre ganglions axillaires ou plus, etc.). Les doses exactes et les méthodes d'administration seront déterminées par le radiothérapeute traitant, mais il devrait s'agir de radiothérapie mammaire standard et non de méthodes mammaires partielles ou expérimentales.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients avec une réponse pathologique complète
Délai: A la chirurgie définitive.

Évalué par le pathologiste de l'établissement.

  • Grade 1 : disparition de toutes les tumeurs à l'examen microscopique dans le sein et les ganglions lymphatiques
  • Grade 2 : présence d'un carcinome in situ uniquement dans le sein, pas de tumeur invasive et pas de tumeur trouvée dans les LN
  • Grade 3 : présence d'un carcinome invasif avec altération du stroma, comme une sclérose ou une fibrose
  • Grade 4 : pas ou peu de modifications de l'aspect tumoral
A la chirurgie définitive.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Infiltration de cellules inflammatoires
Délai: Sang périphérique post-vaccinal (PB) après la dernière chimiothérapie.
La réponse des lymphocytes T à l'Ag spécifique de la tumeur sera mesurée par le test ELISPOT avec une réponse biologique définie comme le double de la réactivité ELISPOT moyenne dans le sang périphérique post-vaccination (PB) par rapport au PB pré-vaccination.
Sang périphérique post-vaccinal (PB) après la dernière chimiothérapie.
Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps
Délai: Sang périphérique post-vaccinal (PB) après la dernière chimiothérapie.
La réponse des lymphocytes T à l'Ag spécifique de la tumeur sera mesurée par le test ELISPOT avec une réponse biologique définie comme le double de la réactivité ELISPOT moyenne dans le sang périphérique post-vaccination (PB) par rapport au PB pré-vaccination.
Sang périphérique post-vaccinal (PB) après la dernière chimiothérapie.
Influence de la tumeur COX-2 et de l'expression du VEGF sur l'immunité spécifique à la tumeur médiée par les cellules dendritiques
Délai: Sang périphérique post-vaccinal (PB) après la dernière chimiothérapie.
La réponse des lymphocytes T à l'Ag spécifique de la tumeur sera mesurée par le test ELISPOT avec une réponse biologique définie comme le double de la réactivité ELISPOT moyenne dans le sang périphérique post-vaccination (PB) par rapport au PB pré-vaccination.
Sang périphérique post-vaccinal (PB) après la dernière chimiothérapie.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Nebraska

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Elizabeth C Reed, MD, University of Nebraska
  • Chercheur principal: Kenneth H Cowan, MD, PhD, University of Nebraska

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 mai 2006

Achèvement primaire (Réel)

1 juillet 2009

Achèvement de l'étude (Réel)

28 janvier 2010

Dates d'inscription aux études

Première soumission

10 juillet 2007

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 juillet 2007

Première publication (Estimé)

11 juillet 2007

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

29 septembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 septembre 2023

Dernière vérification

1 septembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 0072-06-FB
  • P30CA036727 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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