Thérapie pulmonaire anti-inflammatoire des patients atteints de mucoviscidose avec amitriptyline et placebo

La fibrose kystique (FK), la maladie autosomique récessive la plus courante au moins dans les pays occidentaux, est causée par des mutations de la molécule régulatrice de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) et touche environ 40 000 patients en Europe. La plupart, sinon la totalité, des patients atteints de mucoviscidose développent une infection pulmonaire chronique à Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). À l'heure actuelle, on ne sait pas pourquoi les patients atteints de mucoviscidose sont très sensibles aux infections à P. aeruginosa et, plus important encore, aucun traitement curatif de la mucoviscidose n'est disponible.

Nos données sur des souris déficientes en CFTR démontrent que la molécule CFTR ne fonctionne pas seulement comme un canal chlorure, mais aussi comme un transporteur pour les sphingolipides, en particulier la sphingosine et la sphingosine-1-phosphate. La déficience en CFTR fonctionnel chez les souris knock-out CFTR entraîne une altération du métabolisme des sphingolipides dans les cellules épithéliales pulmonaires et une accumulation de céramide cellulaire dans ces cellules.

L'inhibition de la libération de céramide dans les poumons a été obtenue par inhibition pharmacologique et génétique de la sphingomyélinase acide (ASM) qui génère du céramide à partir de la sphingomyéline. L'amitriptyline a été utilisée pour bloquer pharmacologiquement l'ASM. L'inhibition génétique de l'ASM a été obtenue en croisant des souris déficientes en CFTR et en ASM. Bien que l'ASM ne soit pas affectée dans la mucoviscidose, une inhibition de l'enzyme devrait bloquer la formation de céramide et, ainsi, normaliser l'augmentation de céramide pulmonaire causée par le déficit en CFTR.