Antiinflammatorisk lungterapi av CF-patienter med amitriptylin och placebo

Cystisk fibros (CF), den vanligaste autosomala recessiva störningen åtminstone i västländer, orsakas av mutationer i cystisk fibros transmembrankonduktansregulatormolekylen (CFTR) och drabbar cirka 40 000 patienter i Europa. De flesta, om inte alla, CF-patienter utvecklar en kronisk lunginfektion med Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). För närvarande är det okänt varför CF-patienter är mycket känsliga för P. aeruginosa-infektioner och, viktigast av allt, ingen botande behandling för cystisk fibros finns tillgänglig.

Våra data på möss med CFTR-brist visar att CFTR-molekylen inte bara fungerar som en kloridkanal, utan också som en transportör för sfingolipider, i synnerhet sfingosin och sfingosin-1-fosfat. Brist på funktionell CFTR hos CFTR-knock-out-möss resulterar i en förändring av sfingolipidmetabolismen i lungepitelceller och en ackumulering av cellulär ceramid i dessa celler.

Hämning av ceramidfrisättning i lungan uppnåddes genom farmakologisk och genetisk hämning av det sura sfingomyelinaset (ASM) som genererar ceramid från sfingomyelin. Amitriptylin användes för att farmakologiskt blockera den genetiska inhiberingen av ASM av ASM uppnåddes genom att korsa CFTR- och ASM-defekta möss. Även om ASM inte påverkas vid cystisk fibros, bör en hämning av enzymet blockera bildningen av ceramid och därmed normalisera ökningen av pulmonell ceramid orsakad av CFTR-brist.