Terapia pulmonar antiinflamatoria de pacientes con FQ con amitriptilina y placebo

La fibrosis quística (FQ), el trastorno autosómico recesivo más común al menos en los países occidentales, está causada por mutaciones de la molécula reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) y afecta aproximadamente a 40 000 pacientes en Europa. La mayoría de los pacientes con FQ, si no todos, desarrollan una infección pulmonar crónica por Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). Actualmente se desconoce por qué los pacientes con FQ son muy sensibles a las infecciones por P. aeruginosa y, lo que es más importante, no existe un tratamiento curativo para la fibrosis quística.

Nuestros datos sobre ratones con deficiencia de CFTR demuestran que la molécula de CFTR no solo funciona como canal de cloruro, sino también como transportador de esfingolípidos, en particular esfingosina y esfingosina-1-fosfato. La deficiencia de CFTR funcional en ratones knock-out para CFTR da como resultado una alteración del metabolismo de los esfingolípidos en las células epiteliales pulmonares y una acumulación de ceramida celular en estas células.

La inhibición de la liberación de ceramida en el pulmón se logró mediante la inhibición farmacológica y genética de la esfingomielinasa ácida (ASM) que genera ceramida a partir de la esfingomielina. Se empleó amitriptilina para bloquear farmacológicamente la ASM. La inhibición genética de la ASM se logró cruzando ratones deficientes en CFTR y ASM. Aunque la ASM no se ve afectada en la fibrosis quística, una inhibición de la enzima debería bloquear la formación de ceramida y, por lo tanto, normalizar el aumento de ceramida pulmonar causado por la deficiencia de CFTR.