Calcitriol en association avec le kétoconazole et l'hydrocortisone thérapeutique dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome confirmé histologiquement ou cytologiquement compatible cliniquement avec un cancer de la prostate indépendant des androgènes
• Maladie mesurable avec PSA élevé ou maladie évaluable (l'élévation du PSA constituera une maladie évaluable)
• =< 2 régimes de chimiothérapie cytotoxique avant l'entrée dans l'étude ; les rétinoïdes, les analogues de la vitamine D, les agonistes ou antagonistes gamma du récepteur activé par la prolifération des peroxysomes (PPAR), les antiandrogènes, les agents progestatifs, les œstrogènes, le cancer de la prostate (PC)-SPES, les analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), les vaccins, les cytokines être considérés comme des « cytotoxiques » ; les patients ayant déjà reçu du kétoconazole + glucocorticoïdes seront éligibles pour cet essai
• Les patientes qui ont reçu des antiandrogènes ou des agents progestatifs comme traitement du cancer de la prostate doivent interrompre le traitement et présenter une augmentation du PSA >= 28 jours après l'arrêt (sevrage antiandrogène - AAW) (>= 42 jours pour le bicalutamide ou le nilutamide) ; les patients qui reçoivent de l'acétate de mégestrol comme traitement des "bouffées de chaleur" à une dose de =< 40 mg par jour peuvent continuer ce traitement pendant cet essai ; la dose d'acétate de mégestrol ne doit pas être modifiée pendant le protocole de traitement ; les patients subissant une privation d'androgènes utilisant des analogues de la LHRH doivent continuer à utiliser ces agents ou subir une orchidectomie pour maintenir les niveaux de testostérone castrés
• Les patients doivent avoir un cancer de la prostate avancé ou récidivant et pour lequel les thérapies curatives ou palliatives standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie ou d'agents expérimentaux pendant au moins 4 semaines avant d'entrer dans l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C)
• Statut de performance du groupe d'oncologie clinique de l'Est =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Espérance de vie > 3 mois
• Leucocytes : >= 3 000/ul
• Hémoglobine : >= 8 g/dl
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) : > 1 500/ul
• Plaquettes : >= 75 000/ul
• Bilirubine totale : dans les limites normales de l'établissement
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT): =< 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatine : =< 2 mg/dL
• Calcium : pas au-dessus de la limite institutionnelle normale
• Les patients doivent pouvoir recevoir des médicaments par voie orale
• Les patients présentant des métastases cérébrales stables et ayant été traités par chirurgie ou irradiation seront éligibles pour cet essai
• Les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant que son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement le médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• PHASE II - GROUPE B : La maladie évolutive doit être survenue sous abiratérone au cours des 12 mois précédents et le patient n'a pas reçu de traitement par enzalutamide
• Les hommes de tous les groupes ethniques sont éligibles pour cet essai ; des efforts seront faits pour inclure les groupes minoritaires et toutes les ethnies et races représentatives de la communauté desservie par le Roswell Park Cancer Institute (RPCI)

Critère d'exclusion:

• Hypersensibilité sévère connue au kétoconazole, au calcitriol ou à l'un des excipients de ces produits
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au calcitriol, au kétoconazole ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Preuve de tout autre trouble clinique important ou résultat de laboratoire qui rend indésirable la participation du patient à l'essai
• Antécédents de calculs rénaux, urétéraux ou vésicaux au cours des 5 dernières années
• Insuffisance cardiaque ou maladie cardiaque importante, y compris arythmies importantes, infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois, angor instable, fraction d'éjection documentée < 30 % ou traitement à la digoxine en cours
• Traitement thiazidique dans les 7 jours suivant l'entrée dans l'étude
• Nécessité d'une corticothérapie systémique concomitante à des doses de remplacement supérieures aux doses physiologiques
• Refus d'arrêter la supplémentation en calcium
• Selon l'investigateur, tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée (par exemple, maladie respiratoire, cardiaque, hépatique ou rénale instable ou non compensée) ou de maladie intercurrente, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique / situations sociales qui nuiraient au respect des exigences de l'étude
• Les patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine recevant une thérapie antirétrovirale combinée sont exclus de l'étude
• Utilisation concomitante de phénytoïne, carbamazépine, barbituriques, rifampicine, phénobarbital ou millepertuis, alfentanil, alfuzosine, almotriptan, alprazolam, amiodarone, amitriptyline, amprénavir, aprépitant, aripiprazole, bépridil, bortézomib, bosentan, budésonide, buprénorphine, carbamazépine, cilostazol, cisapride, cyclosporine, delavirdine, didanosine, digoxine, disopyramide dofétilide, donépézil, élétriptan, éplérénone, fluticasone, fosamprénavir, galantamine, griséofulvine systémique, indinavir, lévobupivacaïne, lopinavir, midazolam, mifépristone, modafinil, natéglinide, néfazodone, nelfazépine, oxcarbazépine, oxcarbazépine pimozide, quétiapine, quinidine, répaglinide, rifabutine, rifampicine, rifapentine, ritonavir, saquinavir, sildénafil, sirolimus, tacrolimus, tadalafil, toltérodine, théophyllines, toltérodine, triazolam, valdécoxib, vardénafil, ziprasidone, zonisamide, statines, à l'exception de la pravastatine ( Pravachol) ou d'autres "statines" qui ne sont pas métabolisées ou induisent par le cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4), les inhibiteurs calciques, le Coumadin et les macrolides ou d'autres agents qui seront significativement perturbés de manière cliniquement importante par les propriétés inhibitrices de P450 du kétoconazole
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons ou d'antagonistes de l'histamine (H)2
• Traitement avec un médicament ou un agent non approuvé ou expérimental dans les 30 jours précédant le jour 1 du traitement d'essai
• Toute toxicité chronique non résolue supérieure au grade 2 des critères de terminologie communs (CTC) d'un traitement anticancéreux antérieur
• Guérison incomplète des traitements oncologiques antérieurs ou d'une autre intervention chirurgicale majeure
• Incapacité à avaler des capsules orales
• Les patients sous digoxine seront exclus de cette étude