Calcitriol en combinación con ketoconazol e hidrocortisona terapéutica en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma confirmado histológica o citológicamente consistente clínicamente con cáncer de próstata independiente de andrógenos
• Enfermedad medible con PSA elevado o enfermedad evaluable (la elevación del PSA constituirá una enfermedad evaluable)
• =< 2 regímenes de quimioterapia citotóxica antes del ingreso al estudio; retinoides, análogos de vitamina D, agonistas o antagonistas gamma del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR), antiandrógenos, agentes progestacionales, estrógenos, cáncer de próstata (PC)-SPES, análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), vacunas, citocinas no ser considerados "citotóxicos"; los pacientes que hayan recibido previamente ketoconazol + glucocorticoides serán elegibles para este ensayo
• Las pacientes que han recibido antiandrógenos o agentes progestágenos como terapia para el cáncer de próstata deben suspender la terapia y demostrar un aumento de PSA >= 28 días después de la suspensión (retiro de antiandrógenos - AAW) (>= 42 días para bicalutamida o nilutamida); los pacientes que reciben acetato de megestrol como terapia para los "sofocos" a una dosis de =< 40 mg por día pueden continuar con esta terapia durante este ensayo; la dosis de acetato de megestrol no debe cambiarse durante el tratamiento del protocolo; los pacientes que se someten a privación de andrógenos usando análogos de LHRH deben continuar con tales agentes o someterse a una orquiectomía para mantener los niveles de castración de testosterona
• Los pacientes deben tener cáncer de próstata avanzado o recurrente y para el cual no existen terapias paliativas curativas o confiables estándar o ya no son efectivas.
• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia ni agentes en investigación durante al menos 4 semanas antes de ingresar al estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)
• Estado funcional del Grupo de Oncología Clínica del Este =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida > 3 meses
• Leucocitos: >= 3.000/ul
• Hemoglobina: >= 8 g/dl
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): >= 1500/ul
• Plaquetas: >= 75.000/ul
• Bilirrubina total: dentro del límite institucional normal
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT): =< 2,5 x límite superior normal institucional
• Creatina: =< 2 mg/dL
• Calcio: no por encima del límite institucional normal
• Los pacientes deben poder recibir medicamentos orales.
• Los pacientes con metástasis cerebrales que estén estables y hayan sido tratados con cirugía o irradiación serán elegibles para este ensayo.
• Los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras su pareja participa en este estudio, debe informar al médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• FASE II - GRUPO B: La enfermedad progresiva debe haber ocurrido con abiraterona dentro de los 12 meses anteriores y el paciente no ha recibido tratamiento con enzalutamida
• Los hombres de todos los grupos étnicos son elegibles para este ensayo; se harán esfuerzos para incluir grupos minoritarios y todas las etnias y razas representativas en la comunidad atendida por Roswell Park Cancer Institute (RPCI)

Criterio de exclusión:

• Hipersensibilidad grave conocida al ketoconazol, al calcitriol o a alguno de los excipientes de estos productos
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al calcitriol, ketoconazol u otros agentes utilizados en el estudio
• Evidencia de cualquier otro trastorno clínico significativo o resultado de laboratorio que haga que el paciente no desee participar en el ensayo.
• Antecedentes de cálculos renales, ureterales o vesicales en los últimos 5 años
• Insuficiencia cardíaca o enfermedad cardíaca significativa, incluidas arritmias significativas, infarto de miocardio en los últimos 3 meses, angina inestable, fracción de eyección documentada < 30 % o tratamiento actual con digoxina
• Terapia con tiazidas dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio
• Requerimiento de terapia con glucocorticoides sistémicos concurrentes a dosis de reemplazo mayores que las fisiológicas
• Falta de voluntad para dejar de tomar suplementos de calcio
• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada (p. ej., enfermedad respiratoria, cardíaca, hepática o renal inestable o descompensada) o enfermedad intercurrente que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que impidan el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana que reciben terapia antirretroviral combinada están excluidos del estudio.
• Uso concomitante de fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina, fenobarbital o hierba de San Juan, alfentanilo, alfuzosina, almotriptán, alprazolam, amiodarona, amitriptilina, amprenavir, aprepitant, aripiprazol, bepridilo, bortezomib, bosentán, budesonida, buprenorfina, buspirona, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, delavirdina, didanosina, digoxina, disopiramida dofetilida, donepezil, eletriptán, eplerenona, fluticasona, fosamprenavir, galantamina, griseofulvina sistémica, indinavir, levobupivacaína, lopinavir, midazolam, mifepristona, modafinilo, nateglinida, nefazodona, nelfinavir, oxcarbazepina pimozida, quetiapina, quinidina, repaglinida, rifabutina, rifampicina, rifapentina, ritonavir, saquinavir, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, tadalafil, tolterodina, teofilinas, tolterodina, triazolam, valdecoxib, vardenafil, ziprasidona, zonisamida, estatinas, excepto pravastatina ( Pravachol) u otras "estatinas" que no se metabolizan o inducen el citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4), bloqueadores de los canales de calcio, Coumadin y macrólidos u otros agentes que serán significativamente perturbados de una manera clínicamente importante por las propiedades inhibidoras de P450 del ketoconazol
• Uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores de la histamina (H)2
• Tratamiento con un fármaco o agente no aprobado o en investigación dentro de los 30 días anteriores al día 1 del tratamiento de prueba
• Cualquier toxicidad crónica no resuelta mayor que el grado 2 de los Criterios de terminología común (CTC) de la terapia anticancerígena anterior
• Cicatrización incompleta de tratamientos oncológicos previos u otra cirugía mayor
• Incapacidad para tragar cápsulas orales.
• Los pacientes tratados con digoxina serán excluidos de este estudio.