Calcitriolo in combinazione con ketoconazolo e idrocortisone terapeutico nel trattamento di pazienti con cancro alla prostata

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma confermato istologicamente o citologicamente coerente clinicamente con carcinoma prostatico androgeno indipendente
• Malattia misurabile con PSA elevato o malattia valutabile (l'elevazione del PSA costituirà malattia valutabile)
• =<2 regimi di chemioterapia citotossica prima dell'ingresso nello studio; retinoidi, analoghi della vitamina D, gamma agonisti o antagonisti del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR), antiandrogeni, agenti progestinici, estrogeni, cancro alla prostata (PC)-SPES, analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH), vaccini, citochine non essere considerati "citotossici"; i pazienti che hanno precedentemente ricevuto ketoconazolo + glucocorticoidi saranno eleggibili per questo studio
• I pazienti che hanno ricevuto antiandrogeni o agenti progestinici come terapia per il cancro alla prostata devono interrompere la terapia e dimostrare un aumento del PSA >= 28 giorni dopo l'interruzione (astinenza da antiandrogeni - AAW) (>= 42 giorni per bicalutamide o nilutamide); i pazienti che ricevono megestrolo acetato come terapia per le "vampate di calore" a una dose di =<40 mg al giorno possono continuare questa terapia durante questo studio; la dose del megestrolo acetato non deve essere modificata durante il trattamento del protocollo; i pazienti sottoposti a privazione di androgeni che utilizzano analoghi dell'LHRH devono continuare tali agenti o sottoporsi a orchiectomia per mantenere i livelli castrati di testosterone
• I pazienti devono avere un cancro alla prostata avanzato o ricorrente e per il quale non esistono o non sono più efficaci terapie palliative standard curative o affidabili
• I pazienti non devono aver ricevuto alcuna chemioterapia o agenti sperimentali per almeno 4 settimane prima di entrare nello studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C)
• Performance status dell'Eastern Clinical Oncology Group =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Leucociti: >= 3.000/ul
• Emoglobina: >= 8 g/dl
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC): >= 1.500/ul
• Piastrine: >= 75.000/ul
• Bilirubina totale: entro il normale limite istituzionale
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT): =< 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatina: =< 2 mg/dL
• Calcio: non superiore al normale limite istituzionale
• I pazienti dovrebbero essere in grado di ricevere farmaci per via orale
• I pazienti con metastasi cerebrali stabili e trattati con intervento chirurgico o irradiazione saranno idonei per questo studio
• Gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• FASE II - GRUPPO B: la malattia progressiva deve essersi verificata con abiraterone nei 12 mesi precedenti e il paziente non ha ricevuto trattamento con enzalutamide
• Gli uomini di tutti i gruppi etnici possono partecipare a questa prova; saranno compiuti sforzi per includere gruppi minoritari e tutte le etnie e razze rappresentative nella comunità servita dal Roswell Park Cancer Institute (RPCI)

Criteri di esclusione:

• Ipersensibilità grave nota al ketoconazolo, al calcitriolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questi prodotti
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a calcitriolo, ketoconazolo o altri agenti utilizzati nello studio
• Evidenza di qualsiasi altro disturbo clinico significativo o risultato di laboratorio che renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio
• Storia di calcoli renali, ureterali o vescicali negli ultimi 5 anni
• Insufficienza cardiaca o malattia cardiaca significativa incluse aritmie significative, infarto miocardico negli ultimi 3 mesi, angina instabile, frazione di eiezione documentata < 30% o terapia in corso con digossina
• Terapia tiazidica entro 7 giorni dall'ingresso nello studio
• Necessità di terapia concomitante con glucocorticoidi sistemici a dosi sostitutive superiori a quelle fisiologiche
• Riluttanza a interrompere l'integrazione di calcio
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata (ad esempio, malattia respiratoria, cardiaca, epatica o renale instabile o non compensata) o malattia intercorrente inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero illuminare il rispetto dei requisiti di studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione sono esclusi dallo studio
• Uso concomitante di fenitoina, carbamazepina, barbiturici, rifampicina, fenobarbital o erba di San Giovanni, alfentanil, alfuzosina, almotriptan, alprazolam, amiodarone, amitriptilina, amprenavir, aprepitant, aripiprazolo, bepridil, bortezomib, bosentan, budesonide, buprenorfina, buspirone, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, delavirdina, didanosina, digossina, disopiramide dofetilide, donepezil, eletriptan, eplerenone, fluticasone, fosamprenavir, galantamina, griseofulvina sistemica, indinavir, levobupivacaina, lopinavir, midazolam, mifepristone, modafinil, nateglinide, nefazodone, nelfinazevir, oxcarbavir, oxcarbavir, pimozide, quetiapina, chinidina, repaglinide, rifabutina, rifampicina, rifapentina, ritonavir, saquinavir, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, tadalafil, tolterodina, teofilline, tolterodina, triazolam, valdecoxib, vardenafil, ziprasidone, zonisamide, statine, ad eccezione della pravastatina ( Pravachol) o altre "statine" che non sono metabolizzate o inducono il citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4), bloccanti dei canali del calcio, Coumadin e macrolidi o altri agenti che saranno significativamente perturbati in modo clinicamente importante da le proprietà inibitorie P450 del ketoconazolo
• Uso concomitante di inibitori della pompa protonica o bloccanti dell'istamina (H)2
• Trattamento con un farmaco o agente non approvato o sperimentale entro 30 giorni prima del giorno 1 del trattamento di prova
• Qualsiasi tossicità cronica irrisolta superiore al grado 2 dei criteri di terminologia comune (CTC) da precedente terapia antitumorale
• Guarigione incompleta da precedenti trattamenti oncologici o altri interventi chirurgici importanti
• Incapacità di deglutire le capsule orali
• I pazienti trattati con digossina saranno esclusi da questo studio