Les effets du Rimonabant, sur le poids et les facteurs de risque métaboliques

La partie I sera une phase d'évaluation de 2 semaines. Dans la partie I, les sujets subissent un entretien de diagnostic pour les symptômes et le traitement ainsi que des mesures médicales, des effets secondaires et des tests neuropsychologiques (tests de mémoire, d'attention et d'habiletés motrices). Un électrocardiogramme (ECG), un échantillon d'urine et environ 3 cuillères à soupe de sang seront prélevés pour des tests de laboratoire. Les femmes auront un test de grossesse. Cette partie de l'étude est de 3-4 visites. Le temps des visites sera d'environ 8 heures.

La partie II est une phase de traitement de 16 semaines, les sujets seront assignés au hasard au rimonabant ou au placebo pendant une période de 16 semaines. Le médicament sera administré dans des capsules non marquées afin que les sujets ne sachent pas quel médicament ils reçoivent. Seul le pharmacien saura quels médicaments les sujets reçoivent. En cas d'urgence, nous briserons le store et donnerons les soins appropriés. Cette phase nécessitera une visite par semaine et chaque visite peut prendre jusqu'à 2-3 heures. Les sujets seront examinés chaque semaine pour vérifier les effets secondaires des symptômes. Les symptômes des sujets seront évalués à l'aide d'échelles d'évaluation spécialement conçues pour poser des questions sur leurs expériences et leurs sentiments quotidiens. Les évaluations qui ont lieu toutes les 4 semaines peuvent prendre environ 2 heures. À la semaine 8 et à la semaine 16, les tests de laboratoire seront répétés. Ces tests seront comparés aux tests de base effectués dans la partie I. Les tests de fin d'étude peuvent prendre jusqu'à 8 heures au total et peuvent nécessiter 3 à 4 visites. Tous les tests sont effectués à des fins de recherche uniquement et ne seraient pas effectués si les sujets ne participaient pas à cette étude. Le nombre total de visites demandées pour cette étude sera de 16 à 20. Lorsque les sujets subissent des tests neuropsychologiques, nous examinerons leur capacité à apprendre et à mémoriser des nombres et des mots pour être attentifs et effectuer rapidement des tâches motrices. Une tâche motrice est lorsque vous utilisez vos mains pour effectuer une tâche telle que placer des chevilles dans un morceau de bois. Ces tests durent environ 2 heures et sont effectués au début de la partie I et à la fin de la partie II.

Des conseils sur l'alimentation et l'exercice auront lieu chaque semaine pour les groupes et les individus. Les séances porteront sur des sujets tels que les calories, la teneur en matières grasses, le contrôle des portions et la détermination d'un poids santé. Nous demanderons aux participants de tenir un journal alimentaire et de faire de l'exercice environ 30 minutes/3 fois par semaine. Les sujets seront encouragés à assister aux séances de conseil. Le transport sera disponible pour les sujets. Si les patients n'ont pas assisté aux séances, ils seront rééduqués sur l'importance d'assister aux séances au moment des évaluations cliniques. Les sujets ne seront pas sortis de l'étude s'ils n'assistent pas aux séances.

La randomisation sera effectuée à l'aide d'un système de randomisation en blocs permutés et sera stratifiée par traitement à la clozapine/olanzapine au départ. L'ordre d'affectation des traitements est aléatoire dans chaque bloc et le nombre total de patients affectés à chaque traitement est égal. Les tailles de bloc varieront entre les tailles 2 et 4 dans un ordre aléatoire. Le pharmacien levé en aveugle sera informé de l'attribution du traitement et informera les pharmaciens levés en aveugle des autres sites des médicaments à délivrer à l'étude. En cas d'urgence, le personnel de recherche pourra contacter la pharmacie pour la levée de l'aveugle. Le rimonabant sera disponible en gélules de 20 mg avec un placebo apparié.

Pour les patients ambulatoires, les médicaments de l'étude seront distribués sur une base hebdomadaire plus deux jours supplémentaires de médicaments. Les sujets hospitalisés recevront quotidiennement leurs médicaments à l'étude de la pharmacie centrale du programme de recherche sur le traitement (TRP) du Maryland Psychiatric Research Center (MPRC) par un pharmacien non aveugle. Le store ne sera brisé que si une urgence médicale nécessite cette information. Si cela se produit, le patient sera retiré de l'étude.

Tous les évaluateurs, enquêteurs et autres membres du personnel seront aveugles à l'attribution du traitement, à l'exception du pharmacien. Le pharmacien ne participe à l'évaluation d'aucune des variables dépendantes des symptômes primaires ou des effets secondaires et ne transmet aucune information sur l'affectation du traitement aux patients ou au personnel, sauf en cas d'urgence médicale.

Les patients recevant 75 % de leurs médicaments assignés seront considérés comme conformes. L'observance des patients ambulatoires sera surveillée par le biais de comptages hebdomadaires de pilules et d'entretiens avec les sujets. La conformité des patients hospitalisés sera surveillée au moyen des dossiers de médicaments des patients hospitalisés. Si un patient est observé comme non conforme, cela sera discuté avec le patient et un plan sera formulé pour ramener le patient dans le paramètre de conformité. Pour les patients externes, le plan peut inclure la prise de contact avec le soignant du patient ou la planification d'un nombre accru de visites à la clinique. Ces procédures de surveillance ont été utilisées dans d'autres études du MPRC et ont donné lieu à des niveaux élevés de conformité. Les modèles de conformité seront soigneusement surveillés dans chaque groupe de traitement et seront décrits dans le cadre de toute présentation des résultats de l'étude.

La satiété est définie comme la volonté réduite de manger après un repas, non due à la maladie ou à d'autres facteurs étrangers et peut être considérée comme une sensation de satiété. Une précharge et un repas test seront utilisés dans cette étude. La précharge est une quantité fixe de nourriture donnée au participant qui est consommée dans son intégralité. Le repas test est un aliment ou des aliments servis, suite à la précharge, en quantité suffisante pour que le participant puisse manger autant qu'il le souhaite. La quantité consommée du repas test est mesurée et utilisée comme indice de satiété. Les échelles de Likert et visuelles analogiques (EVA) seront également utilisées.

Nous utiliserons à la fois le paradigme du repas de test de précharge ainsi que des échelles d'évaluation dans la présente étude pour étudier les effets du rimonabant sur la signalisation de la satiété. Les tests auront lieu au départ, à la semaine 8 et à la semaine 16 pour voir si l'effet change. Les trois occasions de test seront les mêmes. Les participants arriveront après avoir sauté le petit-déjeuner et auront reçu une précharge de 12 oz. d'Ensure (375 kcal) servi frais dans un grand gobelet en plastique. Les cotes de faim seront prises au départ, puis toutes les 30 minutes pendant 90 minutes. Après 60 minutes, un repas test composé d'un bol pré-pesé contenant chacun des Thins de blé à teneur réduite en matières grasses et des Gaufrettes Nilla sera donné. Ceux-ci seront conservés dans des bols séparés afin que la consommation calorique exacte puisse être mesurée. Le repas test sera servi avec 12 oz. d'eau servie fraîche dans une grande tasse en plastique. La satiété sera évaluée par la quantité de Wheat Thins, de Nilla Wafers et d'eau consommée et la différence entre le score d'évaluation de la faim par rapport à la ligne de base pour chaque point de temps.

Environ 75 % des sujets seront des fumeurs. Des mesures de tabagisme seront effectuées sur ceux qui ont > 8 ppm de CO dans l'haleine expirée et qui fument au moins 5 cigarettes par jour. Une approche pour étudier l'envie de fumer en laboratoire consiste à comparer les réponses des fumeurs lorsqu'ils sont exposés à des signaux in vivo neutres et liés au tabagisme. Les signaux in vivo ou "réels" sont soit présentés par l'expérimentateur, soit impliquent la manipulation de matériaux par le participant. Pour cette étude, après avoir fumé une cigarette au départ (15 minutes avant le début du test), les patients seront invités à remplir le questionnaire sur l'envie de fumer (TCQ) et le programme des effets positifs et négatifs (PANAS). Les participants seront ensuite exposés à deux essais expérimentaux présentés dans un ordre aléatoire : 1) des signaux de tabagisme et 2) des signaux neutres. Chaque essai durera 20 minutes. Les participants rempliront le TCQ et le PANAS immédiatement et 10 et 20 minutes après l'exposition du repère. Il y aura une période de repos entre les épreuves. Pendant la période de repos, le patient effectuera d'autres évaluations d'étude d'une durée de 30 à 60 minutes. Après les évaluations, le patient fumera à nouveau, puis terminera la session d'évaluation et de réactivité des repères pour la deuxième condition aléatoire aux mêmes moments (ligne de base, immédiatement après, 10 et 20 minutes). Les essais commenceront avec l'expérimentateur plaçant un plateau contenant une couverture opaque sur une table devant le participant. Dans la condition de signal de fumer, un paquet de cigarettes de la marque préférée des participants, un briquet et un cendrier seront sous le couvercle du plateau. Dans la condition de repère neutre, un paquet de crayons non taillés et un taille-crayon seront sous le couvercle. Lorsqu'on lui en donne l'instruction, le participant soulèvera le couvercle du plateau. Dans la condition de signal de fumer, les participants sortent une cigarette du paquet, l'allument sans la tirer, la tiennent et la regardent. À la fin de la période d'exposition, les participants éteindront la cigarette et replaceront le couvercle sur le plateau. Dans la condition neutre, les participants sortent un crayon du paquet, l'aiguisent, le tiennent et le regardent.

L'Iowa Gambling Task (IGT) est un test cognitif administré par ordinateur qui mesure la prise de décision risque-récompense. Les performances sont altérées chez les patients présentant des lésions cérébrales dans le cortex préfrontal ventromédian et chez les personnes qui abusent de l'alcool, de la cocaïne, de la marijuana, de la méthamphétamine, des opiacés ou de plusieurs drogues illégales. Les patients atteints de schizophrénie présentent des performances IGT normales dans certaines études. En particulier, les patients adolescents et les adultes atteints de schizophrénie catatonique présentent une déficience. Une étude a révélé que les performances de l'IGT étaient significativement corrélées aux symptômes négatifs. Dans cette étude, les sujets prendront l'une des deux versions équivalentes de l'IGT à l'entrée et à la fin de l'étude. Chaque session de tâche prendra jusqu'à 30 minutes.

Le Tobacco Craving Questionnaire (TCQ) est un questionnaire conçu pour évaluer le besoin actuel de tabac. L'analyse factorielle du TCQ de 47 items a révélé quatre facteurs : 1) l'émotivité, le tabagisme en prévision d'un soulagement du sevrage ou d'une humeur négative ; 2) attente, anticipation des résultats positifs du tabagisme ; 3) la compulsivité, une incapacité à contrôler l'usage du tabac ; et 4) la détermination, l'intention et la planification de fumer pour des résultats positifs. Nous utiliserons une version à 12 items du TCQ, comprenant les trois items de chaque facteur qui présentaient une fiabilité intra-factorielle optimale (coefficient de Cronbachs alpha) et une corrélation inter-items. Le TCQ à 12 items est aussi valide et fiable que la version à 47 items. Les items du TCQ sont notés sur une échelle de 1 fortement en désaccord à 7 fortement en accord. Les scores de l'échelle factorielle pour chaque participant sont obtenus en additionnant les trois items.

Le PANAS est une échelle de 20 items dans laquelle 10 items décrivent une humeur positive (enthousiaste, intéressé, déterminé, excité, inspiré, alerte, actif, fort, fier, attentif) et 10 items décrivent une humeur négative (effrayé, effrayé, contrarié, affligé , nerveux, nerveux, honteux, coupable, irritable, hostile). Chaque item est noté sur une échelle de 5 points (pas du tout, un peu, moyennement, assez, extrêmement). Le PANAS présente une cohérence interne élevée et une fiabilité test-retest. Les sujets peuvent quitter l'étude à tout moment. Si un participant éprouve une aggravation des symptômes psychotiques (par rapport au BPRS de base, une augmentation de 3 points ou plus OU une augmentation de 5 à 7 sur l'un des éléments suivants du BPRS : préoccupation somatique, désorganisation conceptuelle, hostilité, méfiance, hallucination ou un contenu de pensée inhabituel OU une augmentation de 2 ou plus de la gravité globale du CGI OU le sujet est jugé comme entrant dans une exacerbation de sa maladie par le clinicien traitant), le patient sera retiré de l'étude. Les autres raisons de l'arrêt de l'étude incluent des preuves de pensées ou de comportements suicidaires, ou le développement ou l'aggravation de symptômes dépressifs significatifs (score à tout moment de l'étude > 10 sur le CDS ou 3 sur l'élément suicidaire), l'arrêt complet de l'alimentation et consommation d'alcool pendant > 24 heures, grossesse ou tension artérielle > 165/95 sur trois lectures consécutives. Une fois qu'un participant est exclu de l'étude pour quelque raison que ce soit, des évaluations d'achèvement seront effectuées. Cela comprend des échelles d'évaluation des tests de laboratoire et des évaluations neurocognitives.

Si un patient sort prématurément de l'étude, il reprendra son traitement standard. À la fin de l'étude, les patients n'auront pas la possibilité de continuer le rimonabant car il n'est pas approuvé par la FDA aux États-Unis. D'autres interventions visant à améliorer le poids et les profils métaboliques seront discutées avec les patients.