Gli effetti di Rimonabant, sul peso e sui fattori di rischio metabolici

La parte I sarà una fase di valutazione di 2 settimane. Nella Parte I, i soggetti vengono sottoposti a un colloquio diagnostico per i sintomi e il trattamento insieme a misure mediche, effetti collaterali e test neuropsicologici (test per la memoria, l'attenzione e le capacità motorie). Verranno prelevati un elettrocardiogramma (ECG), un campione di urina e circa 3 cucchiai di sangue per i test di laboratorio. Le donne avranno un test di gravidanza. Questa parte dello studio è di 3-4 visite. Il tempo delle visite sarà di circa 8 ore.

La parte II è una fase di trattamento di 16 settimane i soggetti saranno assegnati in modo casuale a rimonabant o placebo per un periodo di 16 settimane. Il farmaco verrà somministrato in capsule non contrassegnate in modo che i soggetti non sappiano quale farmaco stanno ricevendo. Solo il farmacista saprà quali farmaci stanno ricevendo i soggetti. Se si verifica un'emergenza, romperemo la tenda e forniremo cure adeguate. Questa fase richiederà una visita ogni settimana e ogni visita può richiedere fino a 2-3 ore. I soggetti saranno esaminati ogni settimana per verificare i sintomi effetti collaterali. I sintomi dei soggetti saranno valutati utilizzando scale di valutazione appositamente progettate, per chiedere informazioni sulle loro esperienze e sentimenti quotidiani. Le valutazioni che si verificano ogni 4 settimane possono richiedere circa 2 ore. Alla settimana 8 e alla settimana 16 verranno ripetuti i test di laboratorio. Questi test saranno confrontati con i test di riferimento presi nella Parte I. I test di fine studio possono richiedere fino a un totale di 8 ore e possono richiedere 3-4 visite. Tutti i test vengono eseguiti solo a scopo di ricerca e non verrebbero eseguiti se i soggetti non partecipassero a questo studio. Il numero totale di visite richieste per questo studio sarà 16-20. Quando i soggetti saranno sottoposti a test neuropsicologici, esamineremo la loro capacità di apprendere e ricordare numeri e parole per prestare attenzione e svolgere rapidamente compiti motori. Un compito motorio è quando usi le mani per eseguire un compito come mettere dei pioli in un pezzo di legno. Questi test dureranno circa 2 ore e verranno svolti all'inizio della Parte I e alla fine della Parte II.

Settimanalmente si terranno consigli su dieta ed esercizio fisico per gruppi e individui. Le sessioni si concentreranno su argomenti come calorie, contenuto di grassi, controllo delle porzioni e determinazione di un peso sano. Chiederemo ai partecipanti di tenere un diario alimentare e di fare esercizio fisico circa 30 minuti/3 volte a settimana. I soggetti saranno incoraggiati a partecipare alle sessioni di consulenza. Il trasporto sarà disponibile per i soggetti. Se i pazienti non hanno partecipato alle sessioni, saranno rieducati sull'importanza di partecipare alle sessioni al momento delle valutazioni cliniche. I soggetti non saranno dimessi dallo studio se non partecipano alle sessioni.

La randomizzazione verrà effettuata utilizzando un sistema di randomizzazione a blocchi permutati e sarà stratificata in base al trattamento con clozapina/olanzapina al basale. L'ordine di assegnazione del trattamento è casuale all'interno di ciascun blocco e il numero totale di pazienti assegnati a ciascun trattamento è uguale. Le dimensioni dei blocchi varieranno tra le dimensioni 2 e 4 in sequenza casuale. Il farmacista non cieco verrà informato dell'assegnazione del trattamento e informerà i farmacisti non ciechi presso gli altri siti su quale farmaco in studio dispensare. In caso di emergenza, il personale di ricerca potrà contattare la farmacia per lo smascheramento. Rimonabant sarà disponibile in capsule da 20 mg con placebo abbinato.

Per i pazienti ambulatoriali i farmaci in studio verranno erogati su base settimanale più due giorni extra di farmaci. I soggetti ricoverati riceveranno quotidianamente il farmaco in studio dalla farmacia centrale del programma di ricerca sul trattamento (TRP) del Maryland Psychiatric Research Center (MPRC) da un farmacista non cieco. La tenda verrà rotta solo se un'emergenza medica richiede queste informazioni. In tal caso, il paziente verrà ritirato dallo studio.

Tutti i valutatori, i ricercatori e altro personale saranno ciechi all'assegnazione del trattamento ad eccezione del farmacista. Il farmacista non partecipa alla valutazione di nessuna delle variabili dipendenti dai sintomi primari o dagli effetti collaterali e non trasmette informazioni sull'assegnazione del trattamento ai pazienti o al personale, tranne in caso di emergenza medica.

I pazienti che ricevono il 75% del farmaco assegnato saranno considerati conformi. La compliance ambulatoriale sarà monitorata attraverso il conteggio settimanale delle pillole e le interviste ai soggetti. La compliance del ricovero sarà monitorata attraverso i registri dei farmaci del ricovero. Se si osserva che un paziente non è conforme, questo verrà discusso con il paziente e verrà formulato un piano per riportare il paziente entro i parametri di conformità. Per i pazienti ambulatoriali, il piano può includere il contatto con l'assistente del paziente o la pianificazione di un aumento delle visite cliniche. Queste procedure di monitoraggio sono state utilizzate in altri studi MPRC e hanno portato a livelli elevati di conformità. I modelli di conformità saranno attentamente monitorati in ciascun gruppo di trattamento e saranno descritti come parte di qualsiasi presentazione dei risultati dello studio.

La sazietà è definita come la ridotta disponibilità a mangiare dopo un pasto, non dovuta a malattia o altri fattori estranei e può essere pensata come sensazioni di pienezza. In questo studio verranno utilizzati un precarico e un pasto di prova. Il precarico è una quantità fissa di cibo data al partecipante che viene consumata nella sua interezza. Il pasto di prova è un cibo o cibi serviti, dopo il precarico, in quantità sufficiente affinché il partecipante possa mangiare quanto desidera. La quantità consumata del pasto di prova viene misurata e utilizzata come indice di sazietà. Saranno utilizzate anche Likert e Visual Analog Scales (VAS).

Utilizzeremo sia il paradigma del pasto del test di precarico che le scale di valutazione nel presente studio per studiare gli effetti del rimonabant sulla segnalazione di sazietà. Il test si svolgerà al basale, alla settimana 8 e alla settimana 16 per vedere se l'effetto cambia. Tutte e tre le occasioni di test saranno le stesse. I partecipanti arriveranno dopo aver saltato la colazione e aver ricevuto un precarico di 12 once. di Garantire (375 kcal) servito freddo in un grande bicchiere di plastica. Le valutazioni della fame verranno prese al basale, quindi ogni 30 minuti per 90 minuti. Dopo 60 minuti verrà somministrato un pasto di prova composto da una ciotola prepesata ciascuna di Thins di grano a ridotto contenuto di grassi e wafer Nilla. Questi saranno tenuti in ciotole separate in modo da poter misurare l'esatto consumo calorico. Il pasto di prova sarà servito con 12 once. di acqua servita fredda in un grande bicchiere di plastica. La sazietà sarà valutata dalla quantità di Wheat Thins, Nilla Wafers e acqua consumata e dalla differenza tra il punteggio di valutazione della fame dal basale per ogni punto temporale.

Circa il 75% dei soggetti saranno fumatori. Le misurazioni del fumo verranno eseguite su quelli con >8 ppm di CO nel respiro espirato e che fumano almeno 5 sigarette al giorno. Un approccio allo studio del desiderio di tabacco in laboratorio consiste nel confrontare le risposte dei fumatori quando esposti a stimoli in vivo neutri e correlati al fumo. I segnali in vivo o "reali" sono presentati dallo sperimentatore o comportano la manipolazione di materiali da parte del partecipante. Per questo studio, dopo aver fumato una sigaretta al basale (15 minuti prima dell'inizio del test), ai pazienti verrà chiesto di completare il Tobacco Craving Questionnaire (TCQ) e il Positive and Negative Affect Schedule (PANAS). I partecipanti saranno quindi esposti a due prove sperimentali presentate in ordine casuale: 1) segnali di fumo e 2) segnali neutri. Ogni prova durerà 20 minuti. I partecipanti completeranno il TCQ e PANAS immediatamente e 10 e 20 minuti dopo l'esposizione della stecca. Ci sarà un periodo di riposo tra le prove. Durante il periodo di riposo, il paziente completerà altre valutazioni dello studio della durata di 30-60 minuti. Dopo le valutazioni, il paziente fumerà di nuovo e quindi completerà le valutazioni e la sessione di reattività di cue per la seconda condizione casuale negli stessi punti temporali (linea di base, immediatamente dopo, 10 e 20 minuti). Le prove inizieranno con lo sperimentatore che posiziona un vassoio contenente una copertina opaca su un tavolo di fronte al partecipante. Nella condizione di stecca da fumo, un pacchetto della marca di sigarette preferita dai partecipanti, un accendino e un posacenere saranno sotto il coperchio del vassoio. Nella condizione di stecca neutra, sotto il coperchio ci sarà un pacchetto di matite non affilate e un temperamatite. Quando richiesto, il partecipante solleverà il coperchio sul vassoio. Nella condizione di segnale di fumo, i partecipanti prenderanno una sigaretta dal pacchetto, la accenderanno senza sbuffare, la terranno e la guarderanno. Al termine del periodo di esposizione i partecipanti spegneranno la sigaretta e rimetteranno il coperchio sul vassoio. Nella condizione di stecca neutra, i partecipanti prenderanno una matita dal pacchetto, la affileranno, la terranno e la guarderanno.

L'Iowa Gambling Task (IGT) è un test cognitivo amministrato da computer che misura il processo decisionale rischio-rendimento. Le prestazioni sono compromesse nei pazienti con lesioni cerebrali nella corteccia prefrontale ventromediale e nelle persone che abusano di alcol, cocaina, marijuana, metanfetamine, oppiacei o più droghe illegali. I pazienti con schizofrenia mostrano prestazioni IGT normali in alcuni studi. In particolare, i pazienti adolescenti e gli adulti con schizofrenia catatonica mostrano compromissione. Uno studio ha rilevato che le prestazioni dell'IGT erano significativamente correlate con i sintomi negativi. In questo studio, i soggetti prenderanno una delle due versioni equivalenti dell'IGT all'inizio dello studio e al completamento dello studio. Ogni sessione di attività richiederà fino a 30 minuti.

Il Tobacco Craving Questionnaire (TCQ) è un questionario progettato per valutare l'attuale desiderio di tabacco. L'analisi fattoriale del TCQ di 47 item ha portato a quattro fattori: 1) emotività, fumo in previsione di sollievo dall'astinenza o umore negativo; 2) aspettativa, anticipazione di esiti positivi dal fumo; 3) compulsività, incapacità di controllare l'uso del tabacco; e 4) intenzionalità, intenzione e pianificazione di fumare per ottenere risultati positivi. Useremo una versione a 12 elementi del TCQ, comprendente i tre elementi di ciascun fattore che ha mostrato un'affidabilità ottimale all'interno del fattore (coefficiente alfa di Cronbach) e correlazione tra elementi. Il TCQ a 12 voci è valido e affidabile quanto la versione a 47 voci. Gli elementi TCQ sono valutati su una scala da 1 fortemente in disaccordo a 7 fortemente d'accordo. I punteggi della scala dei fattori per ciascun partecipante si ottengono sommando i tre elementi.

La PANAS è una scala di 20 item in cui 10 item descrivono stati d'animo positivi (entusiasta, interessato, determinato, eccitato, ispirato, vigile, attivo, forte, orgoglioso, attento) e 10 item descrivono stati d'animo negativi (paura, paura, turbamento, angoscia , nervoso, nervoso, vergognoso, colpevole, irritabile, ostile). Ogni item è valutato su una scala a 5 punti (per niente, poco, moderatamente, abbastanza, estremamente). Il PANAS mostra un'elevata coerenza interna e affidabilità test-retest. I soggetti possono lasciare lo studio in qualsiasi momento. Se un partecipante sperimenta un peggioramento dei sintomi psicotici (rispetto al valore basale BPRS, un aumento di 3 punti o più OPPURE un aumento da 5 a 7 su uno qualsiasi dei seguenti elementi BPRS: preoccupazione somatica, disorganizzazione concettuale, ostilità, sospettosità, allucinazioni comportamento, o contenuto di pensiero insolito O un aumento di 2 o più sulla gravità globale CGI O il soggetto sta entrando in una esacerbazione della sua malattia dal medico curante), il paziente verrà interrotto dallo studio. Altri motivi per l'interruzione dello studio includono l'evidenza di pensieri o comportamenti suicidari, o lo sviluppo o il peggioramento di sintomi depressivi significativi (punteggio in qualsiasi momento dello studio >10 sul CDS o 3 sull'item suicidario), completa cessazione del mangiare e bere per> 24 ore, gravidanza o pressione sanguigna> 165/95 su tre letture consecutive. Una volta che un partecipante viene interrotto dallo studio per qualsiasi motivo, verranno eseguite le valutazioni di completamento. Ciò include scale di valutazione dei test di laboratorio e valutazioni neurocognitive.

Se un paziente viene interrotto prematuramente dallo studio, riprenderà il trattamento standard. Alla fine dello studio i pazienti non avranno la possibilità di continuare il rimonabant perché non è approvato dalla FDA negli Stati Uniti. Altri interventi per migliorare il peso e i profili metabolici saranno discussi con i pazienti.