Wpływ rymonabantu na wagę i metaboliczne czynniki ryzyka

Część I będzie 2-tygodniową fazą oceny. W części I badani przechodzą wywiad diagnostyczny pod kątem objawów i leczenia wraz z badaniami medycznymi, miarami skutków ubocznych i testami neuropsychologicznymi (testy pamięci, uwagi i umiejętności wykonywania zadań motorycznych). Elektrokardiogram (EKG), próbka moczu i około 3 łyżki krwi zostaną pobrane do badań laboratoryjnych. Kobiety będą miały test ciążowy. Ta część badania to 3-4 wizyty. Czas zwiedzania wyniesie około 8 godzin.

Część II to 16-tygodniowa faza leczenia. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rymonabant lub placebo na okres 16 tygodni. Lek będzie podawany w nieoznakowanych kapsułkach, aby badani nie wiedzieli, jaki lek otrzymują. Tylko farmaceuta będzie wiedział, jakie leki pacjent otrzymuje. W nagłych przypadkach zerwiemy roletę i zapewnimy odpowiednią opiekę. Ta faza będzie wymagała jednej wizyty co tydzień, a każda wizyta może zająć do 2-3 godzin. Pacjenci będą badani co tydzień w celu sprawdzenia objawów skutków ubocznych. Objawy badanych będą oceniane przy użyciu specjalnie zaprojektowanych skal ocen, aby zapytać o ich codzienne doświadczenia i uczucia. Oceny przeprowadzane co 4 tygodnie mogą zająć około 2 godzin. W 8. i 16. tygodniu zostaną powtórzone badania laboratoryjne. Testy te zostaną porównane z testami podstawowymi wykonanymi w części I. Testy końcowe mogą trwać łącznie do 8 godzin i wymagać 3-4 wizyt. Wszystkie testy są przeprowadzane wyłącznie w celach badawczych i nie byłyby przeprowadzane, gdyby badani nie brali udziału w tym badaniu. Całkowita liczba wizyt wymaganych w ramach tego badania wyniesie 16-20. Gdy badani przejdą testy neuropsychologiczne, zbadamy ich zdolność do uczenia się i zapamiętywania liczb i słów, aby zwracać uwagę i szybko wykonywać zadania ruchowe. Zadanie motoryczne ma miejsce wtedy, gdy używasz rąk do wykonania zadania, takiego jak wbijanie kołków w kawałek drewna. Testy te zajmą około 2 godzin i są przeprowadzane na początku części I i na końcu części II.

Cotygodniowe konsultacje dietetyczne i ruchowe dla grup i osób indywidualnych. Sesje będą koncentrować się na takich tematach jak kalorie, zawartość tłuszczu, kontrola porcji i ustalanie prawidłowej wagi. Poprosimy uczestników, aby prowadzili dziennik posiłków i ćwiczyli około 30 minut / 3 razy w tygodniu. Pacjenci będą zachęcani do udziału w sesjach doradczych. Dla uczestników będzie dostępny transport. Jeśli pacjenci nie uczestniczyli w sesjach, zostaną ponownie pouczeni o znaczeniu uczestniczenia w sesjach w czasie oceny klinicznej. Pacjenci nie zostaną zwolnieni z badania, jeśli nie będą uczestniczyć w sesjach.

Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu systemu randomizacji bloków permutowanych i zostanie podzielona na straty według leczenia klozapiną/olanzapiną na początku badania. Kolejność przypisania leczenia jest losowa w obrębie każdego bloku, a całkowita liczba pacjentów przypisanych do każdego leczenia jest równa. Rozmiary bloków będą się różnić między rozmiarami 2 i 4 w losowej kolejności. Nieoślepiony farmaceuta zostanie powiadomiony o przydzieleniu leczenia i poinformuje niezaślepionych farmaceutów w innych ośrodkach o tym, który badany lek należy wydać. W nagłych przypadkach personel badawczy będzie mógł skontaktować się z apteką w celu odślepienia. Rymonabant będzie dostępny w kapsułkach 20 mg z dopasowanym placebo.

W przypadku pacjentów ambulatoryjnych badany lek będzie wydawany co tydzień plus dwa dodatkowe dni leczenia. Pacjenci hospitalizowani będą codziennie otrzymywać badany lek z centralnej apteki Maryland Psychiatric Research Center (MPRC) Treatment Research Program (TRP) przez niewidomego farmaceutę. Zasłona zostanie zerwana tylko wtedy, gdy podanie tych informacji będzie wymagało nagłego wypadku medycznego. W takim przypadku pacjent zostanie wycofany z badania.

Wszyscy oceniający, badacze i inni pracownicy będą ślepi na przydzielanie leczenia, z wyjątkiem farmaceuty. Farmaceuta nie bierze udziału w ocenie żadnej ze zmiennych zależnych od głównych objawów lub skutków ubocznych i nie przekazuje pacjentom ani personelowi żadnych informacji na temat przydziału leczenia, z wyjątkiem nagłych przypadków medycznych.

Pacjenci otrzymujący 75% przypisanego im leku zostaną uznani za przestrzegających zaleceń. Zgodność pacjentów ambulatoryjnych będzie monitorowana poprzez cotygodniowe liczenie tabletek i wywiady z pacjentami. Przestrzeganie zaleceń przez pacjentów szpitalnych będzie monitorowane za pomocą dokumentacji leczenia szpitalnego. Jeśli zaobserwowano, że pacjent nie przestrzega zaleceń, zostanie to omówione z pacjentem i zostanie sformułowany plan mający na celu przywrócenie pacjenta do parametru zgodności. W przypadku pacjentów ambulatoryjnych plan może obejmować kontakt z opiekunem pacjenta lub umawianie wzmożonych wizyt w poradni. Te procedury monitorowania były stosowane w innych badaniach MPRC i zaowocowały wysokim poziomem zgodności. Wzorce zgodności będą dokładnie monitorowane w każdej grupie terapeutycznej i zostaną opisane jako część każdej prezentacji wyników badań.

Sytość jest definiowana jako zmniejszona chęć do jedzenia po posiłku, nie spowodowana chorobą lub innymi zewnętrznymi czynnikami i może być traktowana jako uczucie sytości. W tym badaniu zostanie użyte obciążenie wstępne i posiłek testowy. Wstępne obciążenie to ustalona ilość jedzenia podana uczestnikowi, która jest spożywana w całości. Posiłek testowy to jedzenie lub potrawy podawane po wstępnym obciążeniu, w wystarczającej ilości, aby uczestnik mógł zjeść tyle, ile chce. Ilość spożytego posiłku testowego jest mierzona i stosowana jako wskaźnik sytości. Wykorzystane zostaną również skale Likerta i Visual Analog Scales (VAS).

W niniejszym badaniu zastosujemy zarówno paradygmat posiłku z testem obciążenia wstępnego, jak i skale oceny, aby zbadać wpływ rymonabantu na sygnalizację sytości. Testy zostaną przeprowadzone na początku badania, w 8. i 16. tygodniu, aby sprawdzić, czy efekt się zmieni. Wszystkie trzy okazje testowe będą takie same. Uczestnicy przybędą po pominięciu śniadania i załadunku wstępnym 12 uncji. z Sure (375 kcal) podawane schłodzone w dużym, plastikowym kubku. Oceny głodu będą dokonywane na początku badania, a następnie co 30 minut przez 90 minut. Po 60 minutach zostanie podany posiłek próbny składający się z odważonej miski cienkopisów pszennych o obniżonej zawartości tłuszczu i wafli Nilla. Będą one przechowywane w oddzielnych miskach, aby można było zmierzyć dokładne spożycie kalorii. Posiłek testowy będzie podawany z 12 oz. wody podawanej schłodzonej w dużym plastikowym kubku. Sytość zostanie oceniona na podstawie ilości spożywanych Wheat Thins, Wafli Nilla i wody oraz różnicy między oceną głodu a wartością wyjściową dla każdego punktu czasowego.

Około 75% badanych będzie palaczami. Pomiary dotyczące palenia zostaną przeprowadzone u osób z >8 ppm CO w wydychanym powietrzu i palących co najmniej 5 papierosów dziennie. Jednym ze sposobów badania głodu tytoniowego w laboratorium jest porównanie reakcji palaczy po ekspozycji na neutralne i związane z paleniem sygnały in vivo. Wskazówki in vivo lub „z życia wzięte” są albo prezentowane przez eksperymentatora, albo obejmują manipulację materiałami przez uczestnika. W tym badaniu, po wypaleniu papierosa na początku badania (15 minut przed rozpoczęciem badania), pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie Kwestionariusza Głodu Tytoniowego (TCQ) oraz Harmonogramu Pozytywnych i Negatywnych Afektów (PANAS). Następnie uczestnicy zostaną poddani dwóm próbom eksperymentalnym przedstawionym w losowej kolejności: 1) sygnały dotyczące palenia i 2) sygnały neutralne. Każda próba będzie trwała 20 minut. Uczestnicy wypełniają TCQ i PANAS natychmiast oraz 10 i 20 minut po ekspozycji cue. Pomiędzy próbami będzie przerwa. W okresie odpoczynku pacjent wykona inne oceny badania trwające 30-60 minut. Po dokonaniu oceny pacjent ponownie zapali papierosa, a następnie zakończy sesję oceniania i wyznaczania reaktywności dla drugiego losowego warunku w tych samych punktach czasowych (linia bazowa, bezpośrednio po, 10 i 20 minutach). Próby rozpoczną się od umieszczenia tacy przez eksperymentatora zawierające nieprzezroczystą osłonę na stole przed uczestnikiem. W stanie wskazującym na palenie, pod pokrywą tacki znajdzie się paczka papierosów preferowanej marki uczestników, zapalniczka i popielniczka. W neutralnym stanie kija pod pokrywą będzie znajdować się paczka nieostrzonych ołówków i temperówka. Na polecenie uczestnik podnosi pokrywę na tacy. W warunkach wskazujących na palenie, uczestnicy wyjmują jednego papierosa z paczki, zapalają go bez zaciągania się, trzymają go i patrzą na niego. Pod koniec okresu ekspozycji uczestnicy gaszą papierosa i zakładają pokrywę na tacę. W warunkach neutralnej wskazówki uczestnicy wyjmą jeden ołówek z opakowania, naostrzą go i przyjrzą się.

Iowa Gambling Task (IGT) to przeprowadzany komputerowo test poznawczy, który mierzy podejmowanie decyzji o ryzyku i nagrodzie. Wydajność jest osłabiona u pacjentów z uszkodzeniami mózgu w brzuszno-przyśrodkowej korze przedczołowej oraz u osób nadużywających alkoholu, kokainy, marihuany, metamfetaminy, opiatów lub wielu nielegalnych narkotyków. W niektórych badaniach pacjenci ze schizofrenią wykazują prawidłową aktywność IGT. W szczególności nastoletni pacjenci i dorośli ze schizofrenią katatoniczną wykazują upośledzenie. Jedno z badań wykazało, że wydajność IGT była istotnie skorelowana z objawami negatywnymi. W tym badaniu uczestnicy wezmą udział w jednej z dwóch równoważnych wersji testu IGT na początku i po ukończeniu badania. Każda sesja zadania zajmie do 30 minut.

Kwestionariusz głodu tytoniowego (TCQ) to kwestionariusz przeznaczony do oceny aktualnego głodu tytoniowego. Analiza czynnikowa 47-itemowego kwestionariusza TCQ dała cztery czynniki: 1) emocjonalność, palenie w oczekiwaniu na ulgę w wycofaniu lub negatywnym nastroju; 2) oczekiwanie, przewidywanie pozytywnych skutków palenia; 3) kompulsywność, niezdolność do kontrolowania używania tytoniu; oraz 4) celowość, intencja i planowanie palenia w celu osiągnięcia pozytywnych rezultatów. Użyjemy 12-itemowej wersji TCQ, zawierającej trzy pozycje z każdego czynnika, które wykazywały optymalną rzetelność wewnątrz czynnika (współczynnik Cronbachsa alfa) i korelację między pozycjami. 12-itemowy TCQ jest tak samo trafny i wiarygodny jak wersja 47-itemowa. Pozycje TCQ są oceniane w skali od 1 zdecydowanie się nie zgadzam do 7 zdecydowanie się zgadzam. Wyniki skali czynnikowej dla każdego uczestnika uzyskuje się przez zsumowanie trzech pozycji.

PANAS to 20-itemowa skala, w której 10 pozycji opisuje nastrój pozytywny (entuzjastyczny, zainteresowany, zdeterminowany, podekscytowany, natchniony, czujny, aktywny, silny, dumny, uważny), a 10 pozycji opisuje nastrój negatywny (przestraszony, przestraszony, zdenerwowany, przygnębiony) roztrzęsiony, nerwowy, zawstydzony, winny, drażliwy, wrogi). Każda pozycja jest oceniana w 5-stopniowej skali (wcale, trochę, średnio, trochę, bardzo). PANAS wykazuje wysoką spójność wewnętrzną i niezawodność testu-retestu. Badani mogą opuścić badanie w dowolnym momencie. Jeśli uczestnik doświadcza pogorszenia objawów psychotycznych (w stosunku do wyjściowego BPRS, wzrost o 3 punkty lub więcej LUB wzrost z 5 do 7 w którejkolwiek z następujących pozycji BPRS: niepokój somatyczny, dezorganizacja pojęciowa, wrogość, podejrzliwość, halucynacje zachowanie lub nietypową treść myśli LUB wzrost globalnej ciężkości CGI o 2 lub więcej LUB lekarz prowadzący uzna, że ​​pacjent wchodzi w fazę zaostrzenia choroby), pacjent zostanie przerwany z badania. Inne powody przerwania badania obejmują dowody na myśli lub zachowania samobójcze lub rozwój lub nasilenie istotnych objawów depresyjnych (wynik w dowolnym momencie badania >10 w CDS lub 3 w kwestionariuszu samobójczym), całkowite zaprzestanie jedzenia i picie przez > 24 godziny, ciąża lub ciśnienie krwi > 165/95 w trzech kolejnych odczytach. Gdy uczestnik zostanie przerwany z badania z jakiegokolwiek powodu, zostaną przeprowadzone oceny ukończenia. Obejmuje to skale oceny testów laboratoryjnych i oceny neurokognitywne.

Jeśli pacjent zostanie przedwcześnie zakończony z badania, wznowi standardowe leczenie. Pod koniec badania pacjenci nie będą mieli możliwości kontynuowania stosowania rymonabantu, ponieważ nie został on zatwierdzony przez FDA w USA. Inne interwencje mające na celu poprawę profili wagowych i metabolicznych zostaną omówione z pacjentami.