Augmentation des effets de la L-DOPS avec la carbidopa et l'entacapone
L-dihydroxyphénylsérine (L-DOPS) pour le déficit en norépinéphrine : interactions avec la carbidopa et l'entacapone
Un médicament expérimental appelé L-DOPS augmente la production dans le corps d'un messager chimique appelé noradrénaline. Les cellules du cerveau qui fabriquent la noradrénaline disparaissent souvent dans la maladie de Parkinson. Les conséquences exactes de cette perte sont inconnues, mais elles peuvent être liées à des symptômes tels que la fatigue, la dépression ou une diminution de l'attention qui surviennent fréquemment dans la maladie de Parkinson. Cette étude explorera les effets de la L-DOPS en conjonction avec la carbidopa et l'entacapone, qui sont des médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson. Nous souhaitons découvrir quels sont les effets de l'augmentation de la production de noradrénaline dans le cerveau et si la carbidopa et l'entacapone augmentent ces effets.
Les volontaires pour cette étude doivent être âgés d'au moins 18 ans et capables de donner leur consentement pour participer à l'étude. Pour participer à l'étude, les volontaires doivent cesser de consommer de l'alcool, du tabac et de certains médicaments à base de plantes ou compléments alimentaires, et doivent également réduire ou interrompre certains types de médicaments susceptibles d'interférer avec les résultats de l'étude. Les candidats seront présélectionnés avec un historique médical et un examen physique.
Les participants seront admis au National Institutes of Health Clinical Center pour deux semaines de tests. L'étude comportera trois phases de test dans un ordre choisi au hasard pour chaque participant :
- Dose unique de L-DOPS
- Dose unique de L-DOPS en association avec la carbidopa
- Dose unique de L-DOPS en association avec l'entacapone
Chaque phase durera deux jours, avec une journée de lavage entre chaque phase au cours de laquelle aucun médicament ne sera administré et aucun test ne sera effectué. Dans chaque phase, les participants subiront une série de tests et de mesures, y compris des tests de pression artérielle et d'électrocardiogramme. Les participants qui sont des volontaires en bonne santé subiront également une prise de sang et subiront une ponction lombaire (également connue sous le nom de ponction lombaire) pour obtenir du liquide céphalo-rachidien pour des tests chimiques.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Objectif : L-DOPS est un produit chimique synthétique qui peut être converti en noradrénaline (NE). NE est un messager clé du système nerveux sympathique. Une défaillance du système nerveux sympathique entraîne une hypotension orthostatique (OH), une chute de la pression artérielle lorsque la personne se lève. Les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) ont souvent une OH liée à la perte des nerfs sympathiques et à un déficit en NE. L-DOPS peut aider à traiter l'OH chez ces patients. Cependant, les médicaments couramment utilisés pour traiter la MP influencent probablement les effets de la L-DOPS. La carbidopa, qui, associée à la lévodopa (nom de marque Sinemet) est un traitement standard de la MP, pourrait empêcher la L-DOPS d'être transformée en NE à l'extérieur du cerveau et donc interférer avec les effets de la L-DOPS sur la pression artérielle. L'entacapone (nom de marque Comtan) pourrait augmenter la production de NE après une dose de L-DOPS, en diminuant la dégradation métabolique de L-DOPS. Le premier objectif de cette étude est de tester ces hypothèses chez des patients atteints d'OH neurogène. La NE est également un messager chimique dans le cerveau et on pense qu'elle participe à une variété de phénomènes neuropsychiatriques tels que la vigilance, l'humeur, la mémoire et la transmission de la sensation de douleur. Les patients atteints d'OH peuvent présenter des signes de déficit central en NE. Un deuxième objectif de cette étude est de déterminer si l'humeur dépressive, l'apathie, la fatigue ou la douleur s'améliorent avec le traitement L-DOPS chez ces patients. Un troisième objectif est de tester si la carbidopa et l'entacapone, qui devraient toutes deux améliorer l'apport de L-DOPS au cerveau, augmentent les effets de la L-DOPS sur ces symptômes. Enfin, un quatrième objectif est de vérifier que la carbidopa et l'entacapone augmentent les indices neurochimiques de la production neurale centrale de NE après une dose de L-DOPS.
Population à l'étude : les sujets sont des patients atteints de PD+NOH, MSA+NOH ou d'insuffisance autonome pure (PAF) ; et des volontaires sains. Au total, 55 patients et 15 volontaires sains doivent être recrutés.
Conception : Les patients et les volontaires sains entrent dans ce protocole après avoir subi une évaluation clinique en laboratoire selon le protocole clinique NIH 03-N-0004, pour confirmer le diagnostic, identifier NOH et fournir des données liées à la production centrale ou périphérique de NE. Chaque sujet est son propre témoin. Les sujets sont testés après avoir pris une dose orale unique de 400 mg de L-DOPS dans une étude de conception croisée randomisée de trois conditions de traitement L-DOPS seul, L-DOPS après carbidopa (200 mg) et L-DOPS après entacapone (200 mg ). Des volontaires sains se font prélever du LCR par ponction lombaire sous contrôle fluoroscopique environ 3 heures après l'administration de chaque combinaison de médicaments.
Mesures des résultats :
Primaire : hémodynamique, catéchols plasmatiques et leurs métabolites, listes de contrôle des symptômes non moteurs
Secondaire : (Chez des volontaires sains) catéchols du LCR et leurs métabolites
Autre : (Chez les patients atteints de dysarthrie)
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Tous les sujets de ce protocole auront déjà subi des évaluations de laboratoire clinique demandées dans le protocole clinique 03-N-0004, "Évaluation de laboratoire clinique de l'échec autonome chronique primaire.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Âge : les personnes de moins de 18 ans sont exclues.
Risque : Un sujet candidat est exclu si, de l'avis du chercheur principal ou du directeur clinique, la participation au protocole exposerait le sujet à un risque médical aigu considérablement accru. Cela inclut les risques associés aux voyages en avion vers le NIH. Un sujet candidat est exclu si, de l'avis du chercheur principal ou du directeur clinique, le risque médical l'emporte sur le bénéfice scientifique potentiel.
Conditions disqualifiantes : un sujet candidat est exclu s'il existe une condition disqualifiante. Des exemples d'affections disqualifiantes sont l'insuffisance hépatique ou rénale, l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, l'anémie sévère, la psychose, les arythmies ventriculaires réfractaires et les maladies coronariennes symptomatiques. Les personnes atteintes de démence interférant avec leur capacité à fournir un consentement éclairé sont exclues. Si la démence est suspectée, par exemple par un score au mini-examen mental inférieur à 24, une consultation en bioéthique sera obtenue.
Médicaments : Un sujet candidat est exclu si des considérations cliniques exigent que le patient poursuive un traitement avec un médicament susceptible d'interférer avec les résultats scientifiques. Des exemples seraient un traitement avec la lévodopa/carbidopa ou un antidépresseur tricyclique. Les patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue ou suspectée à tout médicament testé sont exclus. Les patients incapables d'arrêter temporairement la nicotine ou l'alcool sont exclus. Les patients ne doivent pas interrompre leurs médicaments avant que le patient ou son médecin n'en discute avec le Dr Goldstein, le chercheur principal, ou Sandra Pechnik, l'infirmière de recherche. S'il est décidé que l'arrêt des médicaments serait dangereux, le patient est alors exclu de l'étude. Les sujets doivent cesser de consommer de l'alcool et du tabac pendant toute la durée du test. Les patients parkinsoniens qui ont des difficultés à tolérer l'arrêt du traitement par lévodopa/carbidopa peuvent être traités avec un agoniste des récepteurs de la dopamine pendant l'étude, la posologie restant la même.
Les antidépresseurs tricycliques, les médicaments qui inhibent la décarboxylase des acides aminés L-aromatiques ou la catéchol-O-méthyltransférase, la lévodopa et la carbidopa seront retirés tout au long de la période d'étude. L'arrêt des médicaments antiparkinsoniens peut aggraver la rigidité, la bradykinésie ou les tremblements. On ne pense pas que ces effets influencent négativement l'évolution à long terme de la maladie. L'arrêt des antidépresseurs tricycliques peut aggraver la dépression. Le sevrage médicamenteux ne se fera que chez les patients hospitalisés. Des médicaments alternatifs, tels que les bloqueurs de la recapture de la sérotonine, les anxiolytiques ou les agonistes des récepteurs de la dopamine, peuvent être utilisés à des doses constantes pendant l'étude.
Médicaments à base de plantes et compléments alimentaires : certains médicaments à base de plantes ou compléments alimentaires sont connus ou suspectés d'interférer avec les résultats expérimentaux, et ces médicaments à base de plantes ou compléments alimentaires doivent être interrompus avant l'inscription à l'étude. Pour de nombreux médicaments à base de plantes ou compléments alimentaires, les mécanismes d'action et donc les effets possibles sur les résultats expérimentaux sont inconnus. Dans les cas où les sujets souhaitent continuer à prendre des médicaments à base de plantes ou des compléments alimentaires pendant l'étude et que la recherche dans la littérature médicale disponible ne parvient pas à identifier les effets connus ou susceptibles d'interférer avec les résultats expérimentaux, les sujets peuvent alors participer.
Limitations pratiques : les sujets chez qui nous estimons qu'il serait difficile d'insérer un cathéter dans une veine sont exclus. Les sujets dont on ne s'attend pas cliniquement à ce qu'ils tolèrent le fait de rester allongé sur le dos pendant le test sont exclus.
Grossesse : Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test urinaire ou sanguin de grossesse négatif effectué dans les 24 heures avant tout test impliquant la radioactivité ou un médicament expérimental.
Céphalée post-ponction lombaire : les candidats sains volontaires sont exclus s'ils ont eu une céphalée nécessitant un patch sanguin après une ponction lombaire sous contrôle fluoroscopique.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: LDOPS + Placebo ; LDOPS + VOITURE ; LDOPS + ORL
Chaque sujet a reçu 400 mg de droxidopa (LDOPS) avec trois interventions distinctes, à savoir LDOPS avec 200 mg de placebo, LDOPS avec 200 mg de carbidopa (CAR) et LDOPS avec 200 mg d'entacapone (ENT).
L'ordre des trois interventions a été attribué au hasard avant l'administration du médicament et chaque intervention a été suivie d'une période de sevrage d'au moins deux jours.
Ce bras a reçu les trois interventions dans l'ordre suivant : LDOPS + Placebo, suivi de LDOPS + CAR, suivi de LDOPS + ENT.
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Autres noms:
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Expérimental: LDOPS + Placebo ; LDOPS + ORL ; LDOPS + VOITURE
Il y a trois interventions que chaque sujet a reçues oralement pendant la durée de l'étude ; 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg de placebo, 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg de carbidopa (CAR) et 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg d'entacapone (ENT).
L'ordre des trois interventions a été attribué au hasard avant l'administration du médicament et chaque intervention a été suivie d'une période de sevrage d'au moins deux jours pour éliminer l'intervention précédente des systèmes du sujet.
Ce bras a reçu les trois interventions dans l'ordre suivant : LDOPS + Placebo, suivi de LDOPS + ENT, et enfin LDOPS + CAR.
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Autres noms:
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Expérimental: LDOPS + VOITURE ; LDOPS + Placebo ; LDOPS + ORL
Il y a trois interventions que chaque sujet a reçues oralement pendant la durée de l'étude ; 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg de placebo, 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg de carbidopa (CAR) et 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg d'entacapone (ENT).
L'ordre des trois interventions a été attribué au hasard avant l'administration du médicament et chaque intervention a été suivie d'une période de sevrage d'au moins deux jours pour éliminer l'intervention précédente des systèmes du sujet.
Ce bras a reçu les trois interventions dans l'ordre suivant : LDOPS + CAR, suivi de LDOPS + Placebo, et enfin LDOPS + ENT.
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Autres noms:
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Expérimental: LDOPS + VOITURE ; LDOPS + ORL ; LDOPS + Placebo
Il y a trois interventions que chaque sujet a reçues oralement pendant la durée de l'étude ; 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg de placebo, 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg de carbidopa (CAR) et 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg d'entacapone (ENT).
L'ordre des trois interventions a été attribué au hasard avant l'administration du médicament et chaque intervention a été suivie d'une période de sevrage d'au moins deux jours pour éliminer l'intervention précédente des systèmes du sujet.
Ce bras a reçu les trois interventions dans l'ordre suivant : LDOPS + CAR, suivi de LDOPS + ENT, et enfin LDOPS + Placebo.
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Autres noms:
Autres noms:
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Expérimental: LDOPS + ORL ; LDOPS + Placebo ; LDOPS + VOITURE
Il y a trois interventions que chaque sujet a reçues oralement pendant la durée de l'étude ; 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg de placebo, 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg de carbidopa (CAR) et 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg d'entacapone (ENT).
L'ordre des trois interventions a été attribué au hasard avant l'administration du médicament et chaque intervention a été suivie d'une période de sevrage d'au moins deux jours pour éliminer l'intervention précédente des systèmes du sujet.
Ce bras a reçu les trois interventions dans l'ordre suivant : LDOPS + ENT, suivi de LDOPS + Placebo, et enfin LDOPS + CAR.
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Autres noms:
Autres noms:
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Expérimental: LDOPS + ORL ; LDOPS + VOITURE ; LDOPS + Placebo
Il y a trois interventions que chaque sujet a reçues oralement pendant la durée de l'étude ; 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg de placebo, 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg de carbidopa (CAR) et 400 mg de droxidopa (LDOPS) + 200 mg d'entacapone (ENT).
L'ordre des trois interventions a été attribué au hasard avant l'administration du médicament et chaque intervention a été suivie d'une période de sevrage d'au moins deux jours pour éliminer l'intervention précédente des systèmes du sujet.
Ce bras a reçu les trois interventions dans l'ordre suivant : LDOPS + ENT, suivi de LDOPS + CAR, et enfin LDOPS + Placebo.
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Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentrations plasmatiques de LDOPS après 400 mg de Droxidopa + 200 mg de placebo, de carbidopa ou d'entacapone
Délai: Jusqu'à 48 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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Des échantillons de sang ont été obtenus au départ et après l'administration du médicament à 1 heure, 2 heures, 3 heures, 6 heures, 24 heures et 48 heures pour évaluer les concentrations plasmatiques de droxidopa (LDOPS).
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Jusqu'à 48 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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Concentrations plasmatiques de noradrénaline après 400 mg de Droxidopa + 200 mg de placebo, de carbidopa ou d'entacapone
Délai: Jusqu'à 48 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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Des échantillons de sang ont été obtenus au départ et après l'administration du médicament à 1 heure, 2 heures, 3 heures, 6 heures, 24 heures et 48 heures pour évaluer les concentrations plasmatiques de noradrénaline.
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Jusqu'à 48 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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Concentrations plasmatiques de DHMA après 400 mg de Droxidopa + 200 mg de placebo, de carbidopa ou d'entacapone
Délai: Jusqu'à 48 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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Des échantillons de sang ont été prélevés au départ et après l'administration du médicament à 1 heure, 2 heures, 3 heures, 6 heures, 24 heures et 48 heures pour évaluer les concentrations plasmatiques d'acide droxymandélique (DHMA).
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Jusqu'à 48 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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Concentrations plasmatiques de DHPG après 400 mg de Droxidopa + 200 mg de placebo, de carbidopa ou d'entacapone
Délai: Jusqu'à 48 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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Des échantillons de sang ont été prélevés au départ et après l'administration du médicament à 1 heure, 2 heures, 3 heures, 6 heures, 24 heures et 48 heures pour évaluer les concentrations plasmatiques de dihydroxyphénylglycol (DHPG).
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Jusqu'à 48 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Tension artérielle systolique après 400 mg de Droxidopa + 200 mg de placebo, de carbidopa ou d'entacapone
Délai: Jusqu'à 24 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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La pression artérielle systolique a été évaluée au départ et après l'administration du médicament à 1 heure, 2 heures, 3 heures, 6 heures et 24 heures.
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Jusqu'à 24 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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Pression artérielle diastolique après 400 mg de Droxidopa + 200 mg de placebo, de carbidopa ou d'entacapone
Délai: Jusqu'à 24 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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La pression artérielle diastolique a été évaluée au départ et après l'administration du médicament à 1 heure, 2 heures, 3 heures, 6 heures et 24 heures.
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Jusqu'à 24 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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Fréquence cardiaque après 400 mg de Droxidopa + 200 mg de placebo, de carbidopa ou d'entacapone
Délai: Jusqu'à 24 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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La fréquence cardiaque a été évaluée au départ et après l'administration du médicament à 1 heure, 2 heures, 3 heures, 6 heures et 24 heures.
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Jusqu'à 24 heures après avoir reçu le(s) médicament(s)
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- BLASCHKO H, BURN JH, LANGEMANN H. The formation of noradrenaline from dihydroxyphenylserine. Br J Pharmacol Chemother. 1950 Sep;5(3):431-7. doi: 10.1111/j.1476-5381.1950.tb00593.x. No abstract available.
- Halliday GM, Li YW, Blumbergs PC, Joh TH, Cotton RG, Howe PR, Blessing WW, Geffen LB. Neuropathology of immunohistochemically identified brainstem neurons in Parkinson's disease. Ann Neurol. 1990 Apr;27(4):373-85. doi: 10.1002/ana.410270405.
- Rajput AH, Rozdilsky B. Dysautonomia in Parkinsonism: a clinicopathological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1976 Nov;39(11):1092-100. doi: 10.1136/jnnp.39.11.1092.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies vasculaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Troubles parkinsoniens
- Maladies des noyaux gris centraux
- Troubles du mouvement
- Synucleinopathies
- Maladies neurodégénératives
- Hypotension
- Maladie de Parkinson
- Maladies du système nerveux
- Atrophie multisystématisée
- Syndrome de Shy-Drager
- Dysautonomies primaires
- Maladies du système nerveux autonome
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents dopaminergiques
- Agents antiparkinsoniens
- Agents anti-dyskinésie
- Inhibiteurs de la catéchol O-méthyltransférase
- Inhibiteurs de la décarboxylase des acides aminés aromatiques
- Droxidopa
- Carbidopa
- Entacapone
Autres numéros d'identification d'étude
- 080012
- 08-N-0012 (Autre identifiant: NIH)
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