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Les effets de l'atomoxétine sur la cognition et la fonction cérébrale basés sur le génotype de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) (Atomoxetine)

30 avril 2013 mis à jour par: National Institute of Mental Health (NIMH)

Étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo des effets de l'atomoxétine sur la fonction cognitive chez des patients atteints de schizophrénie et des témoins normaux basée sur le génotype COMT

Cette étude évaluera si l'atomoxétine améliore la cognition chez des volontaires sains ainsi que chez des patients atteints de schizophrénie. L'atomoxétine est un médicament qui a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le trouble déficitaire de l'attention et qui augmenterait prétendument la quantité de dopamine, un neurotransmetteur, dans le cortex frontal du cerveau.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La modulation psychopharmacologique du système catécholaminergique peut améliorer certains aspects de la fonction cognitive. Par exemple, les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) tels que le tolcapone peuvent améliorer la mémoire de travail/la fonction exécutive. De même, il a été démontré que le modafinil, un agoniste catécholaminergique doté de propriétés de blocage de la recapture de la noradrénaline (NA), améliore la mémoire de travail dépendante du retard chez la souris. Les différences de réponse entre les individus pourraient être liées à un certain nombre de facteurs, y compris des variations dans les gènes. La découverte récente qu'un polymorphisme dans le gène COMT, qui produit un changement dans l'activité enzymatique, représente 4 % de la variance de la performance des tâches de mémoire de travail chez l'homme suggère que le génotype COMT peut prédire la réponse aux inhibiteurs de la COMT ou à d'autres agonistes dopaminergiques qui augmenter la fonction catécholaminergique dans le cortex frontal. Dans la présente enquête, notre objectif est d'examiner, chez des témoins normaux et des patients atteints de schizophrénie, l'effet de l'atomoxétine, un inhibiteur sélectif du recaptage de la noradrénaline qui augmente les niveaux extracellulaires de dopamine dans le cortex frontal, sur la fonction cognitive. Nous prédisons que les témoins normaux et les patients atteints de schizophrénie avec le génotype val/val, qui présentent une activité COMT plus élevée et, par conséquent, des concentrations de dopamine extracellulaire plus faibles dans le cortex frontal, auront une amélioration significative de la mémoire de travail. De plus, en conjonction avec d'autres protocoles d'imagerie de l'Institut national de la santé mentale, nous aimerions examiner les corrélats neurophysiologiques liés à la mémoire de travail. Nous prévoyons des mesures améliorées de l'efficacité préfrontale chez les sujets et les patients spécifiquement avec le génotype val/val. Le présent protocole fournira de nouvelles informations sur l'importance de ce polymorphisme génétique dans la régulation de la fonction cognitive contrôlée par les aminergiques chez les individus normaux. De plus, ce protocole testera si l'atomoxétine offre un nouveau traitement, basé sur le génotype, pour les troubles cognitifs de la schizophrénie. Une dérogation pour un nouveau médicament expérimental (IND) sera demandée pour la présente étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

11

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 45 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Participation antérieure selon le protocole NIH # 95-M-0150, ou nouveaux volontaires normaux ou patients schizophrènes qui répondent aux critères du protocole NIH # 95-M-0150.
  • Aucun diagnostic d'Axe I ou d'Axe II actif chez les volontaires sains.
  • Tranche d'âge : 18-45 ans.
  • Lectures normales d'électrocardiogramme et de tension artérielle.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Volontaires normaux avec un trouble actif de l'Axe I ou de l'Axe II ou patients avec un diagnostic de l'Axe I autre que la schizophrénie ou le trouble schizo-affectif obtenus soit à partir d'un entretien clinique structuré préalable pour l'entretien sur les troubles manuels diagnostiques et statistiques (SCID) dans le protocole 95-M-0150 ou par le biais d'un entretien de présélection seront exclus.
  • Les sujets ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire, de maladie du foie et d'autres maladies médicales graves, et d'hypertension non traitée ou non contrôlée seront exclus en raison du potentiel d'interaction médicamenteuse ou en raison de l'effet délétère potentiel du médicament sur l'état de santé. Un électrocardiogramme, une tension artérielle, un pouls, un dépistage toxicologique, une numération globulaire et un panel métabolique comprenant des tests de la fonction hépatique (LFT) seront vérifiés sur tous les sujets avant leur participation à l'étude. Tout sujet avec un électrocardiogramme jugé anormal par un cardiologue ou avec une pression artérielle systolique soutenue de 150 mmHg ou plus, une pression artérielle diastolique de 100 mmHg ou plus sera exclu de l'étude.
  • Les patients schizophrènes prenant un inhibiteur de la COMT, toute drogue illicite ou des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) seront exclus. Les patients prenant de la paroxétine, de la fluoxétine, du bupropion, des antidépresseurs tricycliques, de l'albutérol, du modafinil, des stimulants ou des agents vasopresseurs seront exclus de l'étude. Aucun médicament ne sera arrêté pour participer à l'étude.
  • Les sujets témoins normaux prenant des médicaments autres que les anti-inflammatoires non stéroïdiens occasionnels (AINS) ou ayant des antécédents récents d'abus de drogues illicites ou d'alcool seront exclus. Les contrôles normaux sur les médicaments contraceptifs seront exclus de l'étude.
  • Femmes enceintes : les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse urinaire le jour du début de l'étude et elles seront dépistées par anamnèse pour la possibilité d'une grossesse.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Atomoxétine

Atomoxétine 80 mg dose finale. Le bras dure 14 jours.

Programme 25 mg Jour 1 (ou Jour 22), 40 mg Jour 2-3 (ou Jours 23-24), 60 mg Jours 4-5 (ou Jours 25-26), 80 mg Jours 6-14 (ou Jours 27- 35).

Après 14 jours, les sujets subissent une imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRM) et des tests neuropsychologiques en plus des évaluations de psychopathologie
Médicament: Atomoxétine
Comparaison entre l'atomoxétine et le placebo
Autres noms:
  • Strattera
Procédure: Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle
Comparaison entre les bras Atomoxetine et Placebo
Procédure: Tests neuropsychologiques
Comparaison entre les bras Atomoxetine et Placebo
Autres noms:
  • Tests neuropsychiatriques
Comparateur placebo: Placebo

Placebo administré pendant 14 jours. Programme Atomoxetine 25 mg Placebo Jour 1 (ou Jour 22), Atomoxetine 40 mg Placebo Jour 2-3 (ou Jours 23-24), Atomoxetine 60 mg Placebo Jours 4-5 (ou Jours 25-26), Atomoxetine 80 mg Placebo Jours 6-14 (ou Jours 27-35).

Après 14 jours, les sujets subissent une imagerie par résonance magnétique fonctionnelle et des tests neuropsychologiques en plus des évaluations de psychopathologie
Procédure: Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle
Comparaison entre les bras Atomoxetine et Placebo
Procédure: Tests neuropsychologiques
Comparaison entre les bras Atomoxetine et Placebo
Autres noms:
  • Tests neuropsychiatriques
Médicament: Placebo
25 mg, 40 mg, 60 mg et 80 mg Atomoxétine Placebo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modifications de l'activité d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) dépendante du niveau d'oxygène dans le sang (gras)
Délai: 2 heures après la première ou la deuxième dose d'atomoxétine ou de placebo le 14e jour

Les principaux critères de jugement étaient la réponse IRMf BOLD (activation) lors de l'exécution d'une tâche dépendante du cortex préfrontal telle que la mémoire de travail N-Back avec des niveaux croissants de difficulté de la tâche. On s'attendait à ce qu'il ait un niveau d'activation plus élevé dans l'IRMf BOLD chez les patients schizophrènes par rapport aux volontaires normaux, et une plus grande activation chez les individus (volontaires normaux ou patients) qui partagent le génotype val/val par rapport au génotype met/met .

Sur la base d'études antérieures d'IRMf et d'une analyse de puissance des variables neuropsychologiques, au moins 28 et 26 sujets sont respectivement nécessaires pour atteindre une puissance significative dans les études de neuroimagerie fonctionnelle et de neuropsychologie. Ces tailles fournissent une puissance de 80 % pour observer des différences significatives entre les conditions médicamenteuses à 0,05 niveau.
2 heures après la première ou la deuxième dose d'atomoxétine ou de placebo le 14e jour
Modifications de la fonction cognitive mesurées par des tests neuropsychologiques
Délai: 2 heures après la première ou la deuxième dose d'atomoxétine ou de placebo le 14e jour
Les tests neuropsychologiques consistent en une batterie de 10 à 12 tests individuels pour mesurer la fonction cognitive. Nous nous attendons à la fois à un effet médicamenteux et à un effet génotypique sur les tâches neuropsychologiques qui mesurent la fonction exécutive du cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC), principalement chez les individus qui partagent le génotype val/val par rapport au génotype met/met.
2 heures après la première ou la deuxième dose d'atomoxétine ou de placebo le 14e jour

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de l'échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS)
Délai: Aux 14e et 35e jours
L'échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS) est une échelle d'évaluation en 7 points avec (1) indiquant l'absence d'un symptôme ou d'un comportement et (7) indiquant le symptôme le plus grave. Le PANSS comprend trois échelles (syndromes positifs et négatifs et psychopathologie générale) et cinq groupes (anergie, troubles de la pensée, activation, paranoïaque/belligérance et dépression.
Aux 14e et 35e jours
Changement dans le profil des états d'humeur
Délai: Aux 14e et 35e jours
Le profil des états d'humeur est un instrument qui fournit une méthode rapide d'évaluation des états d'humeur transitoires et fluctuants. Le POMS se compose de 65 adjectifs notés par les sujets sur une échelle de 5 points et six facteurs qui dérivent de cette échelle sont : 1) tension-anxiété, 2) dépression-abattement, 3) colère-hostilité, 4) fatigue-inertie, 5 ) vigueur-activité et 6) confusion-perplexité.
Aux 14e et 35e jours
Modification de l'échelle d'évaluation de l'anxiété de Hamilton
Délai: Aux 14e et 35e jours
L'échelle d'évaluation de l'anxiété de Hamilton est un questionnaire psychologique permettant d'évaluer la gravité de l'anxiété.
Aux 14e et 35e jours

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentration plasmatique d'atomoxétine
Délai: avant et 3 heures après l'administration le 14e jour de réception de l'atomoxétine
Le sang pour les taux plasmatiques du médicament est obtenu avant et 3 heures après l'administration le 14e jour recevant l'atomoxétine.
avant et 3 heures après l'administration le 14e jour de réception de l'atomoxétine

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Mental Health (NIMH)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jose A Apud, M.D., National Institute of Mental Health (NIMH)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 octobre 2007

Achèvement primaire (Réel)

1 novembre 2011

Achèvement de l'étude (Réel)

1 novembre 2011

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 octobre 2007

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 octobre 2007

Première publication (Estimation)

23 octobre 2007

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

14 juin 2013

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 avril 2013

Dernière vérification

1 avril 2013

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 080002
  • Atomoxetine Protocol
  • Atomoxetine (Autre subvention/numéro de financement: National Institute of Mental Health)
  • 08-M-0002

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