Transplantation d'îlots chez les patients diabétiques de type 1 à l'aide du protocole d'Edmonton d'immunosuppression sans stéroïdes

Le diabète sucré devient un fardeau insupportable pour le système de santé dans le monde entier. L'incidence de la maladie a augmenté au cours des 50 dernières années, à la fois pour le diabète de type I et de type II. En 2002, les dépenses pour les coûts directs et indirects du diabète ont atteint le montant astronomique de 132 milliards de dollars pour les seuls États-Unis. Le fardeau subi par les patients est également lourd si l'on considère que la neuropathie et la rétinopathie diabétiques sont aujourd'hui les principales causes d'insuffisance rénale et de cécité dans les pays industrialisés. Bien que des améliorations majeures dans le traitement à l'insuline et le contrôle glycémique aient été réalisées, le développement de l'inconscience hypoglycémique représente toujours un problème clinique difficile dans la gestion du diabète. Les épisodes hypoglycémiques sévères ne mettent pas seulement la vie en danger, mais entraînent une altération globale de la qualité de vie des patients diabétiques. Même dans des conditions d'étude idéales, la physiopathologie de l'inconscience hypoglycémique n'est pas entièrement comprise. Il semble que chaque épisode hypoglycémique diminue les réponses hormonales contre-régulatrices et la conscience subjective de l'épisode suivant, générant un mécanisme d'auto-aggravation. La greffe d'îlots permet d'éliminer efficacement les hypoglycémies sévères et de rétablir un bon contrôle glycémique. Cependant, il existe encore plusieurs limites à l'application généralisée de la transplantation d'îlots. Premièrement, l'indépendance de l'insuline est principalement obtenue en transplantant un nombre élevé d'îlots qui sont récoltés à partir de 2 à 4 donneurs. Deuxièmement, l'insulino-indépendance post-transplantation est progressivement perdue au fil du temps malgré la sécrétion endogène continue d'insuline. Enfin, l'immunosuppression actuelle comporte des risques potentiels et ne peut qu'incomplètement prévenir la sensibilisation de l'hôte et le rejet.

À l'heure actuelle, les essais cliniques sur la transplantation d'îlots sont soumis à des réglementations fédérales strictes, qui définissent les îlots comme un médicament biologique et la transplantation d'îlots comme une procédure expérimentale. Les ressources limitées imposent des essais de petite taille et non contrôlés portant sur un nombre limité de nouvelles interventions pour améliorer les résultats.

Cette étude est un essai monocentrique de phase 1/2, non contrôlé, dans lequel 1 à 3 greffes allogéniques d'îlots pancréatiques sont réalisées pour chaque sujet de l'étude. Le suivi post-transplantation se poursuit pendant 64 semaines après la dernière transplantation d'îlots. Par la suite, les sujets sont inscrits pour une étude de suivi de 5 ans et une étude de suivi de 5 à 10 ans.

La sécurité de la transplantation d'îlots dépend principalement de l'incidence de complications ou d'événements indésirables graves et inattendus et de la capacité du laboratoire d'isolement cellulaire à produire des préparations de cellules d'îlots non contaminées avec une teneur minimale en endotoxines. Tous les sujets de l'étude sont suivis pour la sécurité pendant un an. Un comité indépendant de surveillance des données (DMC), composé de 3 membres ayant une formation en médecine et/ou en transplantation d'organes, examinera les données d'éligibilité et de sécurité environ 2 semaines après chaque transplantation d'îlots et tous les deux mois par la suite. Un moniteur indépendant connaissant les directives et réglementations des bonnes pratiques cliniques (GCP) surveille la conformité de l'étude avec 21 CFR et selon les directives ICH GCP. Au sein du centre de recherche clinique, le comité consultatif scientifique et le programme de défense des sujets de recherche surveillent la sécurité. Ces entités rendent compte à l'Institutional Review Board, qui examine également les données de sécurité annuellement et sur la survenue d'événements indésirables graves. L'investigateur principal signale également les événements indésirables graves à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

Succès : la transplantation d'îlots est considérée comme un succès lorsque les sujets n'utilisent pas d'insuline et qu'ils atteignent une glycémie à jeun ne dépassant pas 140 mg/dL plus de trois fois par semaine, et ne dépassant pas des valeurs post-prandiales de 180 mg/dL sur deux heures. plus de quatre fois par semaine.

Succès partiel : les sujets qui ont une réduction des besoins en insuline mais qui n'atteignent pas l'indépendance à l'insuline et présentent une réduction de l'HbA1c et du nombre d'épisodes hypoglycémiques sont considérés comme ayant un succès partiel de la transplantation d'îlots. La réduction des besoins en insuline est évaluée en comparant les besoins en insuline avant la greffe enregistrés sur deux jours consécutifs (exprimés en unités d'insuline par kg) avec les besoins sur les deux jours consécutifs précédant la perfusion d'îlot suivante, et les besoins sur deux jours consécutifs à six mois et de nouveau sur deux jours consécutifs un an après la greffe finale.

Échec : l'absence de niveaux mesurables de peptide C après la transplantation est considérée comme un échec de la transplantation de cellules d'îlots.