Trasplante de islotes en pacientes diabéticos tipo 1 utilizando el protocolo de Edmonton de inmunosupresión libre de esteroides

La diabetes mellitus se está convirtiendo en una carga insoportable para el sistema de salud en todo el mundo. La incidencia de la enfermedad ha aumentado en los últimos 50 años, tanto para la diabetes tipo I como para la diabetes tipo II. En 2002, el gasto por costes directos e indirectos de la diabetes alcanzó la astronómica cantidad de 132 000 millones de dólares solo en los EE. UU. La carga que sufren los pacientes también es grave si tenemos en cuenta que la neuropatía y la retinopatía diabéticas son ahora las principales causas de insuficiencia renal y ceguera en los países industrializados. Aunque se han logrado mejoras importantes en el tratamiento con insulina y el control de la glucemia, el desarrollo de la inconsciencia de la hipoglucemia todavía representa un problema clínico desafiante en el manejo de la diabetes. Los episodios hipoglucémicos graves no solo ponen en peligro la vida de forma aguda, sino que provocan un deterioro general de la calidad de vida de los pacientes diabéticos. Incluso en condiciones de estudio ideales, la fisiopatología de la inconsciencia hipoglucémica no se comprende por completo. Parece que cada episodio de hipoglucemia reduce las respuestas hormonales contrarreguladoras y la conciencia subjetiva del siguiente episodio, generando un mecanismo de autoempeoramiento. El trasplante de islotes puede eliminar eficazmente la hipoglucemia grave y restaurar un buen control glucémico. Sin embargo, todavía existen varias limitaciones para la aplicación generalizada del trasplante de islotes. En primer lugar, la independencia de la insulina se logra principalmente mediante el trasplante de una gran cantidad de islotes que se recolectan de 2 a 4 donantes. En segundo lugar, la independencia de la insulina posterior al trasplante se pierde progresivamente con el tiempo a pesar de la continua secreción de insulina endógena. Por último, la inmunosupresión actual conlleva riesgos potenciales y solo puede prevenir de forma incompleta la sensibilización del huésped y el rechazo.

En la actualidad, los ensayos clínicos de trasplante de islotes se enfrentan a estrictas normas federales, que definen a los islotes como un fármaco biológico y al trasplante de islotes como un procedimiento experimental. Los recursos limitados imponen ensayos pequeños y no controlados que investigan un número limitado de nuevas intervenciones para mejorar los resultados.

Este estudio es un ensayo no controlado de un solo centro de Fase 1/2 en el que se realizan de 1 a 3 trasplantes alogénicos de islotes pancreáticos para cada sujeto del estudio. El seguimiento posterior al trasplante continúa durante 64 semanas después del último trasplante de islotes. Posteriormente, los sujetos se inscriben para un estudio de seguimiento de 5 años y un estudio de seguimiento de 5 a 10 años.

La seguridad del trasplante de islotes depende principalmente de la incidencia de complicaciones o eventos adversos graves e inesperados y de la capacidad del laboratorio de aislamiento celular para producir preparaciones de células de islotes no contaminadas con un contenido mínimo de endotoxinas. Todos los sujetos del estudio son seguidos por seguridad durante un año. Un Comité de Monitoreo de Datos (DMC) independiente, compuesto por 3 miembros con capacitación en medicina o trasplante de órganos, revisará los datos de elegibilidad y seguridad aproximadamente 2 semanas después de cada trasplante de islotes y cada dos meses a partir de entonces. Un monitor independiente con conocimiento de las pautas y regulaciones de Buenas Prácticas Clínicas (GCP, por sus siglas en inglés) supervisa el estudio para verificar el cumplimiento de 21 CFR y de acuerdo con las pautas de ICH GCP. Dentro del Centro de Investigación Clínica, el Comité Asesor Científico y el Programa de Defensa de los Sujetos de Investigación supervisan la seguridad. Estas entidades informan a la Junta de Revisión Institucional, que también revisa los datos de seguridad anualmente y sobre la ocurrencia de eventos adversos graves. El investigador principal también informa eventos adversos graves a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA).

Éxito: el trasplante de islotes se considera un éxito cuando los sujetos no usan insulina y logran un nivel de glucosa en ayunas que no exceda los 140 mg/dL más de tres veces en una semana, y no exceda los valores posprandiales de dos horas de 180 mg/dL más de cuatro veces en una semana.

Éxito parcial: se considera que los sujetos que tienen una reducción en los requisitos de insulina pero que no logran la independencia de la insulina y presentan una reducción en la HbA1c y el número de episodios hipoglucémicos tienen un éxito parcial del trasplante de islotes. La reducción de los requisitos de insulina se evalúa comparando los requisitos de insulina previos al trasplante registrados durante dos días consecutivos (expresados ​​como unidades de insulina por kg) con los requisitos de los dos días consecutivos anteriores a la infusión de islotes subsiguiente, y los requisitos de dos días consecutivos en seis meses y nuevamente en dos días consecutivos al año del último trasplante.

Fracaso: La ausencia de niveles medibles de péptido C después del trasplante se considera un fracaso del trasplante de células de los islotes.