Ötransplantation hos patienter med typ 1-diabetes som använder Edmonton-protokollet för steroidfri immunsuppression

Diabetes mellitus håller på att bli en outhärdlig börda för hälso- och sjukvården världen över. Sjukdomsförekomsten har ökat under de senaste 50 åren, både för typ I- och typ II-diabetes. År 2002 nådde utgifterna för direkta och indirekta kostnader för diabetes det astronomiska beloppet på 132 miljarder dollar enbart för USA. Den börda som patienterna lider är också allvarlig när vi betänker att diabetisk neuropati och retinopati nu är de främsta orsakerna till njursvikt och blindhet i industriländer. Även om stora förbättringar av insulinbehandling och glykemisk kontroll har uppnåtts, representerar utvecklingen av hypoglykemisk omedvetenhet fortfarande ett utmanande kliniskt problem vid behandling av diabetes. Allvarliga hypoglykemiska episoder är inte bara akut livshotande utan leder till en total försämring av livskvaliteten för diabetespatienter. Inte ens under idealiska studieförhållanden är patofysiologin för hypoglykemisk omedvetenhet inte helt klarlagd. Det verkar som att varje hypoglykemisk episod minskar de motreglerande hormonsvaren och den subjektiva medvetenheten om följande episod, vilket skapar en självförvärrande mekanism. Ötransplantation kan effektivt eliminera allvarlig hypoglykemi och återställa god glykemisk kontroll. Det finns dock fortfarande flera begränsningar för den utbredda tillämpningen av ötransplantation. För det första uppnås insulinoberoende mestadels genom att transplantera ett stort antal öar som skördas från 2-4 donatorer. För det andra förloras insulinoberoende efter transplantation gradvis över tiden trots fortsatt endogen insulinutsöndring. Slutligen medför nuvarande immunsuppression potentiella risker och kan endast ofullständigt förhindra sensibilisering av värden och avstötning.

För närvarande står kliniska prövningar inom ötransplantation inför stränga federala regler, som definierar öar som ett biologiskt läkemedel och ötransplantation som ett experimentellt förfarande. Begränsade resurser kräver små och okontrollerade studier som undersöker ett begränsat antal nya insatser för att förbättra resultaten.

Denna studie är en fas 1/2 enkelcenter, okontrollerad studie där 1-3 allogena pankreasötransplantationer utförs för varje studieperson. Uppföljning efter transplantation fortsätter i 64 veckor efter den sista ötransplantationen. Därefter skrivs försökspersoner in för en 5-årig uppföljningsstudie och en 5 till 10-årig uppföljningsstudie.

Säkerheten vid ötransplantation beror i första hand på förekomsten av allvarliga och oväntade komplikationer eller biverkningar och cellisoleringslaboratoriets förmåga att producera oförorenade cellpreparat med minimalt endotoxininnehåll. Alla studieämnen följs för säkerhets skull under ett år. En oberoende dataövervakningskommitté (DMC), bestående av 3 medlemmar som har utbildning i medicin och/eller organtransplantation, kommer att granska behörighets- och säkerhetsdata cirka 2 veckor efter varje ötransplantation och varannan månad därefter. En oberoende monitor kunskap om Good Clinical Practice (GCP) riktlinjer och förordningar övervakar studien för överensstämmelse med 21 CFR och enligt ICH GCP Guidelines. Inom Clinical Research Center övervakar den vetenskapliga rådgivande kommittén och Forskningsämnes Advocacy Program säkerheten. Dessa enheter rapporterar till Institutional Review Board, som också granskar säkerhetsdata årligen och om förekomsten av allvarliga biverkningar. Huvudutredaren rapporterar också allvarliga biverkningar till den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA).

Framgång: Ötransplantation anses vara en framgång när försökspersoner inte använder insulin och de uppnår en fasteglukosnivå som inte överstiger 140 mg/dL mer än tre gånger i veckan och inte överstiger två timmars post-prandiala värden på 180 mg/dL mer än fyra gånger i veckan.

Partiell framgång: Försökspersoner som har ett minskat insulinbehov men som inte uppnår insulinoberoende och uppvisar en minskning av HbA1c och antalet hypoglykemiska episoder anses ha delvis lyckats med ötransplantation. Minskning av insulinbehov bedöms genom att jämföra insulinbehovet före transplantation registrerat under två på varandra följande dagar (uttryckt som insulinenheter per kg) med behovet under de två på varandra följande dagarna före den efterföljande holmeinfusionen, och kraven på två på varandra följande dagar kl. sex månader och igen två på varandra följande dagar ett år efter den sista transplantationen.

Misslyckande: Frånvaro av mätbara nivåer av C-peptid efter transplantation betraktas som misslyckande med öcellstransplantation.