Trapianto di isole in pazienti diabetici di tipo 1 utilizzando il protocollo Edmonton di immunosoppressione senza steroidi

Il diabete mellito sta diventando un peso insopportabile per il sistema sanitario mondiale. L'incidenza della malattia è aumentata negli ultimi 50 anni, sia per il diabete di tipo I che per quello di tipo II. Nel 2002, la spesa per i costi diretti e indiretti del diabete ha raggiunto l'astronomica cifra di 132 miliardi di dollari solo per gli Stati Uniti. Il peso subito dai pazienti è grave anche se si considera che la neuropatia diabetica e la retinopatia sono oggi le principali cause di insufficienza renale e cecità nei paesi industrializzati. Sebbene siano stati raggiunti importanti miglioramenti nel trattamento insulinico e nel controllo glicemico, lo sviluppo dell'inconsapevolezza ipoglicemica rappresenta ancora un problema clinico impegnativo nella gestione del diabete. Episodi ipoglicemici gravi non solo mettono seriamente in pericolo la vita, ma portano a un peggioramento generale della qualità della vita dei pazienti diabetici. Anche in condizioni di studio ideali, la fisiopatologia dell'inconsapevolezza ipoglicemica non è completamente compresa. Sembra che ogni episodio ipoglicemico riduca le risposte ormonali controregolatorie e la consapevolezza soggettiva dell'episodio successivo, generando un meccanismo di autopeggioramento. Il trapianto di isole può eliminare efficacemente l'ipoglicemia grave e ripristinare un buon controllo glicemico. Tuttavia, ci sono ancora diverse limitazioni all'applicazione diffusa del trapianto di isole. In primo luogo, l'indipendenza dall'insulina si ottiene principalmente trapiantando un numero elevato di isole prelevate da 2-4 donatori. In secondo luogo, l'indipendenza dall'insulina post-trapianto viene progressivamente persa nel tempo nonostante la continua secrezione endogena di insulina. Infine, l'attuale immunosoppressione comporta rischi potenziali e può prevenire solo in modo incompleto la sensibilizzazione dell'ospite e il rigetto.

Allo stato attuale, le sperimentazioni cliniche nel trapianto di isole devono affrontare severe normative federali, che definiscono le isole come un farmaco biologico e il trapianto di isole come una procedura sperimentale. Risorse limitate impongono studi piccoli e incontrollati che indagano su un numero limitato di nuovi interventi per migliorare i risultati.

Questo studio è un singolo centro di fase 1/2, studio non controllato in cui vengono eseguiti 1-3 trapianti allogenici di isole pancreatiche per ciascun soggetto dello studio. Il follow-up post-trapianto continua per 64 settimane dopo l'ultimo trapianto di isole. Successivamente, i soggetti vengono arruolati per uno studio di follow-up di 5 anni e uno studio di follow-up da 5 a 10 anni.

La sicurezza del trapianto di isole dipende principalmente dall'incidenza di complicazioni o eventi avversi gravi e imprevisti e dalla capacità del laboratorio di isolamento cellulare di produrre preparazioni di cellule di isole incontaminate con un contenuto minimo di endotossine. Tutti i soggetti dello studio sono seguiti per la sicurezza per un anno. Un comitato indipendente di monitoraggio dei dati (DMC), composto da 3 membri che hanno una formazione in medicina e/o trapianto di organi, esaminerà i dati di ammissibilità e sicurezza circa 2 settimane dopo ogni trapianto di isole e successivamente ogni due mesi. Una conoscenza del monitoraggio indipendente sulle linee guida e sui regolamenti di buona pratica clinica (GCP) monitora lo studio per la conformità con 21 CFR e secondo le linee guida ICH GCP. All'interno del Centro di ricerca clinica, il comitato consultivo scientifico e il programma di difesa dei soggetti di ricerca monitorano la sicurezza. Queste entità riferiscono all'Institutional Review Board, che esamina anche i dati sulla sicurezza annualmente e al verificarsi di eventi avversi gravi. Il ricercatore principale segnala anche gravi eventi avversi alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.

Successo: il trapianto di isole è considerato un successo quando i soggetti non usano l'insulina e raggiungono un livello di glucosio a digiuno non superiore a 140 mg/dL più di tre volte alla settimana e non superiore a valori post-prandiali di due ore di 180 mg/dL più di quattro volte a settimana.

Successo parziale: i soggetti che hanno una riduzione del fabbisogno di insulina ma che non raggiungono l'indipendenza dall'insulina e presentano una riduzione dell'HbA1c e del numero di episodi ipoglicemici sono considerati avere un successo parziale del trapianto di isole. La riduzione del fabbisogno insulinico viene valutata confrontando il fabbisogno insulinico pre-trapianto registrato in due giorni consecutivi (espresso in unità di insulina per kg) con il fabbisogno nei due giorni consecutivi precedenti la successiva infusione insulare e i fabbisogni in due giorni consecutivi a sei mesi e di nuovo per due giorni consecutivi a un anno dal trapianto finale.

Fallimento: l'assenza di livelli misurabili di peptide C dopo il trapianto è considerata un fallimento del trapianto di cellule insulari.