Transplante de ilhotas em pacientes diabéticos tipo 1 usando o protocolo Edmonton de imunossupressão livre de esteroides

O diabetes mellitus está se tornando um fardo insuportável para o sistema de saúde em todo o mundo. A incidência da doença aumentou nos últimos 50 anos, tanto para o diabetes tipo I quanto para o tipo II. Em 2002, os gastos com custos diretos e indiretos do diabetes atingiram a quantia astronômica de US$ 132 bilhões somente nos EUA. A carga sofrida pelos pacientes também é grave quando consideramos que a neuropatia diabética e a retinopatia são agora as principais causas de insuficiência renal e cegueira nos países industrializados. Embora tenham sido alcançadas grandes melhorias no tratamento com insulina e no controle glicêmico, o desenvolvimento do desconhecimento da hipoglicemia ainda representa um problema clínico desafiador no manejo do diabetes. Episódios graves de hipoglicemia não são apenas uma ameaça aguda à vida, mas levam ao comprometimento geral da qualidade de vida dos pacientes diabéticos. Mesmo sob condições ideais de estudo, a fisiopatologia do desconhecimento da hipoglicemia não é totalmente compreendida. Parece que cada episódio hipoglicêmico reduz as respostas hormonais contrarreguladoras e a consciência subjetiva do episódio seguinte, gerando um mecanismo de autoagravamento. O transplante de ilhotas pode efetivamente eliminar a hipoglicemia grave e restaurar o bom controle glicêmico. No entanto, ainda existem várias limitações para a aplicação generalizada de transplante de ilhotas. Primeiro, a independência da insulina é alcançada principalmente pelo transplante de um grande número de ilhotas que são colhidas de 2 a 4 doadores. Em segundo lugar, a independência da insulina pós-transplante é progressivamente perdida ao longo do tempo, apesar da secreção endógena contínua de insulina. Por fim, a imunossupressão atual traz riscos potenciais e só pode prevenir de forma incompleta a sensibilização do hospedeiro e a rejeição.

Atualmente, os ensaios clínicos em transplante de ilhotas enfrentam regulamentos federais rigorosos, que definem as ilhotas como uma droga biológica e o transplante de ilhotas como um procedimento experimental. Recursos limitados impõem ensaios pequenos e descontrolados, investigando um número limitado de novas intervenções para melhorar os resultados.

Este estudo é um estudo de centro único de Fase 1/2, não controlado, no qual 1-3 transplantes alogênicos de ilhotas pancreáticas são realizados para cada sujeito do estudo. O acompanhamento pós-transplante continua por 64 semanas após o transplante final de ilhotas. Posteriormente, os indivíduos são inscritos para um estudo de acompanhamento de 5 anos e um estudo de acompanhamento de 5 a 10 anos.

A segurança do transplante de ilhotas depende principalmente da incidência de complicações graves e inesperadas ou eventos adversos e da capacidade do laboratório de isolamento celular de produzir preparações de células de ilhotas não contaminadas com conteúdo mínimo de endotoxina. Todos os sujeitos do estudo são acompanhados por segurança por um ano. Um Comitê de Monitoramento de Dados (DMC) independente, composto por 3 membros com treinamento em medicina e/ou transplante de órgãos, revisará os dados de elegibilidade e segurança aproximadamente 2 semanas após cada transplante de ilhotas e a cada dois meses a partir de então. Um monitor independente com conhecimento sobre as diretrizes e regulamentos de Boas Práticas Clínicas (GCP) monitora o estudo quanto à conformidade com 21 CFR e de acordo com as Diretrizes ICH GCP. Dentro do Centro de Pesquisa Clínica, o Comitê Consultivo Científico e o Programa de Defesa do Sujeito de Pesquisa monitoram a segurança. Essas entidades se reportam ao Conselho de Revisão Institucional, que também revisa anualmente os dados de segurança e sobre a ocorrência de eventos adversos graves. O investigador principal também relata eventos adversos graves à Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.

Sucesso: O transplante de ilhotas é considerado um sucesso quando os indivíduos não usam insulina e atingem um nível de glicose em jejum não superior a 140 mg/dL mais de três vezes por semana e não superior a valores pós-prandiais de 2 horas de 180 mg/dL mais de quatro vezes por semana.

Sucesso Parcial: Sujeitos que têm uma redução nas necessidades de insulina, mas que não atingem a independência da insulina e apresentam uma redução na HbA1c e no número de episódios de hipoglicemia são considerados como tendo sucesso parcial no transplante de ilhotas. A redução nas necessidades de insulina é avaliada comparando as necessidades de insulina pré-transplante registradas em dois dias consecutivos (expressas em unidades de insulina por kg) com as necessidades nos dois dias consecutivos anteriores à infusão de ilhotas subsequente e as necessidades em dois dias consecutivos em seis meses e novamente em dois dias consecutivos um ano após o último transplante.

Falha: A ausência de níveis mensuráveis ​​de peptídeo C após o transplante é considerada como falha do transplante de células de ilhotas.