Inseltransplantation bei Patienten mit Typ-1-Diabetes unter Verwendung des Edmonton-Protokolls der steroidfreien Immunsuppression

Diabetes mellitus wird weltweit zu einer unerträglichen Belastung für das Gesundheitssystem. Die Erkrankungshäufigkeit hat in den letzten 50 Jahren sowohl bei Typ-I- als auch bei Typ-II-Diabetes zugenommen. Im Jahr 2002 erreichten die Ausgaben für direkte und indirekte Kosten von Diabetes allein für die USA die astronomische Höhe von 132 Milliarden Dollar. Auch die Belastung der Patienten ist gravierend, wenn man bedenkt, dass diabetische Neuropathie und Retinopathie heute die Hauptursachen für Nierenversagen und Erblindung in den Industrieländern sind. Obwohl große Verbesserungen bei der Insulinbehandlung und der glykämischen Kontrolle erzielt wurden, stellt die Entwicklung einer hypoglykämischen Unwahrnehmung immer noch ein herausforderndes klinisches Problem bei der Behandlung von Diabetes dar. Schwere Hypoglykämien sind nicht nur akut lebensbedrohlich, sondern führen insgesamt zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität von Diabetikern. Selbst unter idealen Studienbedingungen ist die Pathophysiologie der Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung nicht vollständig verstanden. Es scheint, dass jede hypoglykämische Episode die gegenregulierenden Hormonreaktionen und die subjektive Wahrnehmung der folgenden Episode reduziert, wodurch ein sich selbst verschlechternder Mechanismus erzeugt wird. Eine Inseltransplantation kann eine schwere Hypoglykämie effektiv beseitigen und eine gute glykämische Kontrolle wiederherstellen. Allerdings gibt es noch einige Einschränkungen für die weitverbreitete Anwendung der Inseltransplantation. Erstens wird die Insulinunabhängigkeit meistens durch die Transplantation einer großen Anzahl von Inseln erreicht, die von 2-4 Spendern geerntet werden. Zweitens geht die Insulinunabhängigkeit nach der Transplantation im Laufe der Zeit trotz fortgesetzter endogener Insulinsekretion zunehmend verloren. Schließlich birgt die derzeitige Immunsuppression potenzielle Risiken und kann eine Sensibilisierung des Wirts und eine Abstoßung nur unvollständig verhindern.

Gegenwärtig unterliegen klinische Studien zur Inseltransplantation strengen Bundesvorschriften, die Inseln als biologisches Medikament und die Inseltransplantation als experimentelles Verfahren definieren. Begrenzte Ressourcen erfordern kleine und unkontrollierte Studien, in denen eine begrenzte Anzahl neuer Interventionen untersucht werden, um die Ergebnisse zu verbessern.

Diese Studie ist eine unkontrollierte Studie der Phase 1/2 an einem einzigen Zentrum, in der 1-3 allogene Inselzelltransplantationen der Bauchspeicheldrüse für jeden Studienteilnehmer durchgeführt werden. Die Nachbeobachtung nach der Transplantation dauert 64 Wochen nach der letzten Inseltransplantation. Danach werden die Probanden für eine 5-jährige Folgestudie und eine 5- bis 10-jährige Folgestudie eingeschrieben.

Die Sicherheit der Inselzelltransplantation hängt in erster Linie vom Auftreten schwerwiegender und unerwarteter Komplikationen oder unerwünschter Ereignisse und der Fähigkeit des Zellisolierungslabors ab, nicht kontaminierte Inselzellpräparate mit minimalem Endotoxingehalt herzustellen. Alle Studienteilnehmer werden ein Jahr lang aus Sicherheitsgründen nachbeobachtet. Ein unabhängiger Datenüberwachungsausschuss (DMC), der sich aus 3 Mitgliedern zusammensetzt, die eine Ausbildung in Medizin und/oder Organtransplantation haben, überprüft die Eignungs- und Sicherheitsdaten etwa 2 Wochen nach jeder Inseltransplantation und danach alle zwei Monate. Ein unabhängiger Monitor, der sich mit den Richtlinien und Vorschriften der Guten Klinischen Praxis (GCP) auskennt, überwacht die Studie auf Einhaltung von 21 CFR und gemäß ICH GCP-Richtlinien. Innerhalb des Clinical Research Center überwachen der Wissenschaftliche Beirat und das Research Subject Advocacy Program die Sicherheit. Diese Einheiten berichten an das Institutional Review Board, das auch die Sicherheitsdaten jährlich und beim Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse überprüft. Der Hauptprüfarzt meldet auch schwerwiegende unerwünschte Ereignisse an die US Food and Drug Administration (FDA).

Erfolg: Die Inselzelltransplantation gilt als erfolgreich, wenn die Probanden kein Insulin verwenden und einen Nüchternglukosespiegel von nicht mehr als 140 mg/dL mehr als dreimal pro Woche erreichen und zwei Stunden postprandial Werte von 180 mg/dL nicht überschreiten mehr als viermal in der Woche.

Teilweiser Erfolg: Patienten mit einem reduzierten Insulinbedarf, die jedoch keine Insulinunabhängigkeit erreichen und eine Verringerung des HbA1c und der Anzahl hypoglykämischer Episoden aufweisen, gelten als teilweise erfolgreich bei der Inseltransplantation. Die Verringerung des Insulinbedarfs wird durch Vergleich des an zwei aufeinanderfolgenden Tagen aufgezeichneten Insulinbedarfs vor der Transplantation (ausgedrückt in Insulineinheiten pro kg) mit dem Bedarf an den zwei aufeinanderfolgenden Tagen vor der nachfolgenden Inselinfusion und dem Bedarf an zwei aufeinanderfolgenden Tagen bei sechs Monate und erneut an zwei aufeinanderfolgenden Tagen ein Jahr nach der letzten Transplantation.

Misserfolg: Das Fehlen messbarer C-Peptid-Spiegel nach der Transplantation wird als Misserfolg der Inselzelltransplantation angesehen.